ABstract

Achtergrond: Ulceratieve proctitis, een van de ziektebeelden van colitis ulcerosa, wordt beschouwd als een van de eerste manifestaties van colitis ulcerosa. Preventie van verergering van ulceratieve proctitis is belangrijk voor het verbeteren van de prognose van colitis ulcerosa. Hier bespreken we de epidemiologie, diagnose en behandeling van ulceratieve proctitis. Samenvatting: Het aantal patiënten met ulceratieve proctitis neemt toe. Uitbreiding van de ziekte komt voor bij veel patiënten met ulceratieve proctitis. Differentiële diagnose van andere chronische proctitis is belangrijk en moet worden uitgevoerd op basis van de klinische voorgeschiedenis en endoscopische en histologische kenmerken. Mesalazine zetpil is de eerstelijnstherapie voor patiënten met ulceratieve proctitis vanwege de hoge effectiviteit en veiligheid. Topische behandeling van ulceratieve proctitis, met name met mesalazine zetpil, wordt in de klinische praktijk te weinig toegepast. Kernboodschappen: Mesalazine zetpillen zijn effectiever dan dosisintensivering van oraal mesalazine voor recidiverende patiënten met een onderhoudsdosis oraal mesalazine. Echter, lage adherentie aan rectale mesalazine heeft remissie belemmerd bij patiënten met ulceratieve proctitis.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Ulceratieve colitis is een idiopathische ontstekingsziekte beperkt tot de dikke darm. De incidentie ervan neemt sneller toe in Azië dan in Europa . Volledige genezing en behandelingsmethodologie voor colitis ulcerosa zijn tot dusver echter nog niet vastgesteld . Bij veel patiënten verergert de ziekte in het chronische natuurlijke beloop. Ulceratieve proctitis is een van de ziektetypes van colitis ulcerosa en wordt beschouwd als de eerste manifestatie van colitis ulcerosa. Preventie van verergering van ulceratieve proctitis is belangrijk voor het verbeteren van de prognose van colitis ulcetosa. Vanuit dit oogpunt is het belangrijk de kenmerken van ulceratieve proctitis te begrijpen. Hier bespreken we de epidemiologie, de diagnose en de lokale behandeling van ulceratieve proctitis, in het bijzonder met behulp van mesalazine zetpil.

Epidemiologie

Het aantal patiënten met ulceratieve proctitis neemt toe. Recente Nederlandse IBD gegevens die chronologische veranderingen weergeven gaven aan dat het aantal milde ulceratieve colitis en ulceratieve proctitis is toegenomen . Bij pediatrische patiënten had 25% van de patiënten ulceratieve proctitis . Ziekte-uitbreiding is een van de belangrijke kwesties bij patiënten met ulceratieve proctitis. Tabel 1 toont de progressiecijfers van ulceratieve proctitis. De gerapporteerde orale uitbreiding bij volwassen patiënten met ulceratieve proctitis is 17-21% in 5 jaar, 30-54% in 10 jaar, en 50-52% in 20 jaar (tabel 1) . Bij pediatrische patiënten is de orale progressie 10% na 1 jaar, 45% na 5 jaar en 52% na 10 jaar. De progressiepercentages leken hoger bij pediatrisch-onset ulcetatieve proctitis. Anzai et al. meldden dat het begin van de ziekte vóór de leeftijd van 25 jaar een risicofactor was voor orale progressie op basis van de multivariate analyse. Andere risicofactoren van orale progressie zijn chronische ziekte activering, ziekte recidief, en ziekenhuisopname . Orale 5-ASA behandeling is ook belangrijk voor het remmen van uitbreiding van ulceratieve proctitis . Langdurige gevallen van colitis ulcerosa, zelfs van het type proctitis, kunnen risico lopen op kanker .

Diagnose

Clinische manifestaties van ulceratieve proctitis zijn verhoogde frequentie van stoelgang en hematochezia. Echter, bijna alle patiënten hadden normale hemoglobine titers en een lage operabele ratio . Ulceratieve proctitis wordt gedefinieerd als een regionale ontsteking aan de anale zijde van het recto-sigmoïd colon. Recentelijk is ulceratieve proctitis vaak gediagnosticeerd tijdens het secundaire onderzoek van fecale immunologische test voor colorectale kanker screening. Differentiële diagnose is ook belangrijk. Chronische bestralingsproctitis en/of proctopathie en omleidingsproctopathie zijn de meest voorkomende vormen van chronische proctitis. Zij moeten worden gediagnosticeerd op basis van de klinische voorgeschiedenis en de endoscopische en histologische kenmerken. Differentiatie van deze ziekten is echter vaak moeilijk vanwege overlappingen in hun etiologie en ziekteproces. In een ander aspect moeten pathologische achtergronden, zoals infectie, vasculaire ziekte, en resultaat van verwonding of degeneratie, worden onderscheiden . Inflammatoire darmziekte ongeclassificeerd (IBDU) moet ook worden beschouwd als differentiële diagnose . Meer dan 80% van de colectomie gevallen van IBDU hadden ulceratieve colitis-achtig fenotype; echter, 1-15% van de gevallen werd uiteindelijk gediagnosticeerd met de ziekte van Crohn. Anale stenose of pouch falen kan de kwaliteit van leven van de patiënt verminderen. Gastro-intestinale en capsule endoscopieën zijn alternatieve modaliteiten voor het diagnosticeren van IBDU.

Behandeling

Richtlijnen en Consensus

Richtlijnen en consensus zijn belangrijk voor het aangeven van voorkeursbenaderingen voor medische problemen in overeenstemming met bewijsmateriaal en aanbevelingen van deskundigen. Hier introduceren wij de IBD richtlijn en consensus voor distale colitis en ulceratieve proctitis. De “Ulcerative colitis practical guidelines in adults” werd gepubliceerd door het American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee in 2010 (Tabel 2) . Deze richtlijn heeft vier gegradeerde aanbevelingen op basis van het niveau van bewijs. Aanbevelingen van niveau A impliceren dat er consistent bewijs van niveau 1 is (gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken), aanbevelingen van niveau B geven aan dat het bewijsniveau 2 of 3 zou zijn (cohort of case-gecontroleerde onderzoeken), aanbevelingen van niveau C zijn gebaseerd op onderzoeken van niveau 4 (case series of cohort onderzoeken van slechte kwaliteit), en de aanbevelingen van niveau D zijn gebaseerd op bewijs van niveau 5 (expert opinion). In deze richtlijn werden aanbevelingen voorgesteld voor distale colitis. De “‘Third European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: current management” werd gepubliceerd in 2017 (tabel 2) . Deze consensus werd herzien en bijgewerkt voor recente behandelingsmethoden. Deze consensus werd afzonderlijk aanbevolen voor ziektetype, zoals proctitis, linkszijdige colitis, en uitgebreide colitis. De werkgroepen voerden een systematisch literatuuronderzoek uit. Het bewijskrachtniveau in therapeutische studie werd gerangschikt van 1 (hoog) tot 5 (laag), en elke aanbeveling werd gerangschikt volgens het Oxford Center for Evidence Based Medicine. Volgens deze richtlijnen en consensusverklaringen worden topische mesalazine middelen aanbevolen voor de behandeling van ulceratieve proctitis als initiële therapie. Bovendien zijn topische mesalazine-middelen superieur aan topische steroïden of orale mesalazine, omdat zetpillen het geneesmiddel effectief kunnen afgeven in het rectum. De combinatie van orale en topische aminosalicylaten is doeltreffender dan een van beide alleen.

Meerwaarde van topicale mesalazine zetpil

Ulceratieve proctitis wordt in de eerste lijn het best behandeld met 5-ASA zetpillen, die het rectale slijmvlies beter raken dan schuim en klysma. In een 4-weekse gerandomiseerde, enkelblinde studie waarin pH-afhankelijk oraal mesalazine 2,4 g/dag (800 mg tablet driemaal daags ingenomen) werd vergeleken met rectaal mesalazine zetpil 2,4 g/dag (400 mg zetpil driemaal daags toegediend), waren de klinische, endoscopische en histologische remissiecijfers significant hoger met mesalazine zetpil dan met oraal mesalazine . Mesalazine zetpil 1 g voor het slapen gaan en 500 mg tweemaal daags waren even effectief voor patiënten met ulceratieve proctitis. Eenmaal daagse toediening is belangrijk voor een goede therapietrouw met mesalazine zetpillen. Een recente Japanse fase 3 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle groep studie met mesalazine zetpil (1 g) eenmaal daags toegediend toonde ook de superioriteit van mesalazine zetpil ten opzichte van placebo bij patiënten met proctitis met betrekking tot remissiepercentages (83,8 vs. 36,1%) . Een significante vroege verdwijning van rectale bloedingen werd ook vastgesteld op dag 3 met mesalazine zetpil. Mesalazine zetpil was ook significant effectiever dan rectale steroïden bij patiënten met ulceratieve proctitis. Mesalazine zetpil is ook een nuttig middel voor de behandeling van pediatrische ulceratieve proctitis. Een dagelijkse dosis van 500 mg mesalazinezetpil voor het slapen gaan wordt goed verdragen en is doeltreffend bij pediatrische patiënten met ulceratieve proctitis. Alle topische 5-ASA-formuleringen zijn echter even effectief bij de behandeling van ulceratieve proctitis. In geval van refractaire mesalazine zetpil, moeten topische middelen eerst worden gecombineerd (topische steroïden en 5-ASA) alvorens over te schakelen naar een combinatie met orale therapie.

Comparison of Clinical Effectiveness between Oral Mesalazine and Mesalazine Suppositories in the Patients with Ulcerative Proctitis

In de klinische situatie, is orale mesalazine vaak gebruikt bij patiënten met ulceratieve proctitis. Het is niet duidelijk of mesalazine zetpil of dosisverhoging van orale mesalazine eerst gebruikt moet worden voor de behandeling van verergering van ulceratieve proctitis in de klinische praktijk. Hier introduceerden we intermitterende gegevens van onze gerandomiseerde prospectieve studie waarin we aanvullende mesalazine zetpil vergeleken met dosisintensivering van oraal mesalazine voor patiënten met ulceratieve proctitis behandeld met onderhoudsdosis oraal mesalazine, zoals gepresenteerd op de JGA Scientific Meeting 2016. In totaal werden 35 patiënten met milde ulceratieve proctitis die dagelijks 2,4 g oraal mesalazine innemen en die bloederige ontlasting hebben, ingeschreven. Proctoscopisch onderzoek werd uitgevoerd. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan de mesalazine zetpillen (1 g/dag) of orale pH-afhankelijke mesalazine (3,6 g/dag) groep in een 1: 1 verhouding. De patiënten werden gedurende 2 weken behandeld met mesalazinezetpillen of met dosisverhogende orale mesalazine. Het primaire eindpunt van de verdwijnratio van bloederige ontlasting na de behandeling van 2 weken was significant hoger in de mesalazine zetpilgroep dan in de orale mesalazine groep (75% (12/16) vs. 26% (5/19), p < 0,01). Bovendien was het niveau van de ziekte-activiteit index en de proctoscopische scores significant hoger in de mesalazine zetpil groep dan in de orale mesalazine groep (data niet getoond). Mesalazine zetpil was superieur aan dosisintensivering van oraal mesalazine voor patiënten met ulceratieve proctitis die werden behandeld met een onderhoudsdosis oraal mesalazine.

Adherentie aan topicale therapie

Ulceratieve proctitis is een idiopathische en chronische ziekte. Voortdurende goede therapietrouw is belangrijk om chronische ziekten onder controle te houden; het is echter moeilijk om goede therapietrouw van medicatie te behouden. De therapietrouw aan topische therapie bij colitis ulcerosa is laag. Wat betreft het gebruik van 5-ASA formules, werden mesalazine zetpillen (45%) en orale 5-ASA’s (19%) het meest gebruikt, gevolgd door combinatietherapie (14%), mesalazine klysma (11%), en rectale steroïden (10%) bij patiënten met nieuw ontstane ulceratieve proctitis . Echter, in een Zwitserse IBD cohort studie bij 800 patiënten, werd slechts 26% van de patiënten met ulceratieve proctitis behandeld met topische therapie van 5-ASA of corticosteroïden. Op grond van deze bewijzen wordt de lage therapietrouw bij rectale therapie beschouwd als een reden voor de lage consumptie van rectale formules. Onlangs werd in een prospectieve cohortstudie de adherentie geschat van 70 patiënten die werden behandeld met rectale mesalazine . In dit rapport werd de adherentie beoordeeld door het bijhouden van apotheekvullingen (medicatiebezit ratio) en het interview van patiënten. Bovendien meldde 55% van de patiënten zelf incidentele non-adherentie bij aanmelding. Verrassend genoeg was 71% van alle proefpersonen niet therapietrouw aan hun voorgeschreven schema (verhouding medicatiebezit <0,6) op basis van de criteria voor de verhouding medicatiebezit. De redenen voor non-adherentie waren transanale toedieningswijze en drukke levensstijl.

Veiligheid van topische mesalazine zetpil

Topisch aangebracht 5-ASA heeft geen relevante systemische bijwerkingen. Idiosyncratische bijwerkingen zoals interstitiële nefritis, myocarditis, of pancreatitis zijn zeer zeldzaam, zelfs wanneer orale en systemische vormen van 5-ASA worden gebruikt. De effecten van 5-ASA zijn afhankelijk van de concentratie in het colonslijmvlies. In Zwitserland bleek uit een eerder rapport dat de gebruiksfrequentie van topische 5-ASA’s 31,6% was vergeleken met de 42,5% voor orale 5-ASA . In deze studie was de frequentie van bijwerkingen bij patiënten met topisch of oraal toegediende 5-ASA-producten echter vrij laag in vergelijking met patiënten die werden behandeld met immunomodulatoren of anti-TNF-alfa-antilichamen (topisch 5-ASA vs. oraal 5-ASA vs. topisch steroïd vs. immunomodulatoren vs. anti-TNF-alfa-antilichaam, 7,2% vs. 13,1% vs. 4,7% vs. 48,5% vs. 24,0%). De veiligheid van mesalazine zetpil bij 16 zwangere vrouwen werd ook gerapporteerd met geen recidieven tijdens de zwangerschap en 19 succesvolle voldragen zwangerschappen zonder foetale afwijkingen. Mesalazine is een FDA klasse B geneesmiddel bij zwangerschap en slechts zeer lage 5-ASA concentraties komen voor in moedermelk.

Conclusie

Veel gevallen van ulceratieve proctitis bevinden zich in de beginfase van colitis ulcerosa. Orale uitbreiding vanuit het rectale gebied komt echter vaak voor. Topische therapie, met name met mesalazine zetpillen, is de eerstelijnstherapie voor patiënten met colitis ulcerosa, vanwege de hoge effectiviteit en veiligheid ervan. Mesalazine zetpillen zijn effectief voor recidief patiënten met een onderhoudsdosis orale mesalazine. Echter, lage adherentie van rectale meslazine belemmert remissie bij patiënten met ulceratieve proctitis.

Disclosure Statement

S.K. trad op als spreker en ontving honoraria van AbbVie GK, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. De andere auteurs hebben geen concurrerende belangen.