Introduction

De ernst van pijn wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de hoeveelheid schade en emotionele en omgevingsfactoren, en er zijn farmacologische behandelingen, interventietechnieken en gedragstherapieën beschikbaar voor pijnbestrijding.1 Orale farmacologische middelen zijn de primaire optie geweest, en het gebruik van geneesmiddelen is exponentieel toegenomen. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) zijn over het algemeen effectief gebleken voor musculoskeletale pijn.2,3 Voor pijnbestrijding zou eerdere absorptie van ibuprofen kunnen leiden tot vroege verlichting van de pijn met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als optreedt bij latere absorptie.4,5

Ibuprofen is een van de meest gebruikte NSAID’s en een krachtige remmer van de prostaglandine (PG)-synthese die verschillende soorten pijn kan beheersen en ontstekingsremmende activiteit heeft.6,7 Het S+ enantiomeer heeft het merendeel van de farmacologische activiteit van ibuprofen, en remt op vergelijkbare wijze de COX1 en COX2 activiteit.6 Na orale toediening is de absolute biologische beschikbaarheid van ibuprofen bijna volledig; daarna ondergaat ibuprofen enantiomere inversie en hepatisch oxidatief metabolisme via CYP 2C9. Ten slotte wordt het in de vorm van een glucuronide-conjugaatmetaboliet via de urine uitgescheiden.6,8 Farmacokinetische kenmerken, zoals de absorptiesnelheid, van ibuprofen verschillen naar gelang van de formulering, terwijl de schijnbare biologische beschikbaarheid gelijk is voor de verschillende doseringsvormen.9,10 Snellere, hogere maximale plasmaconcentraties zijn waargenomen bij snelwerkende formuleringen dan bij standaardformuleringen.4 De behandelingseffectiviteit van COX2-remming volgens de ibuprofenformulering en de farmacokinetiek van verschillende formuleringen zijn echter niet eerder vastgesteld.

In deze klinische studie werden de farmacokinetische en farmacodynamische profielen van drie ibuprofenformuleringen geëvalueerd bij een dosis van 200 mg, de gebruikelijke voorgeschreven dosis voor een pijnstillend effect, en werden de farmacodynamische effecten vergeleken op basis van de tijd-COX-remmingsrelaties.11

Materialen en methoden

Studiepopulatie en -opzet

Deze klinische studie was een gerandomiseerde, open-label, enkelvoudige dosis, drie behandelingen, zes sequenties cross-over studie uitgevoerd op 36 gezonde Zuid-Koreaanse mannelijke vrijwilligers (leeftijd 19-50 jaar). Deelnemers werden ingeschreven volgens de volgende inclusiecriteria: body mass index van 18,5-27 kg/m2, gewicht ≥50 kg, geen klinisch significante medische voorgeschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek, 12-lead elektrocardiogram metingen, of klinische laboratorium-testresultaten, waaronder hematologie, serumchemie, infectieuze serologie, en urineonderzoek. Het doel en de inhoud werden volledig uitgelegd, en er werd schriftelijke toestemming verkregen. De institutionele beoordelingsraad van het Dong-A University Hospital keurde deze studie goed, die werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en Koreaanse goede klinische praktijken.

De 36 deelnemers werden willekeurig toegewezen aan een van de zes volgordes van de drie behandelingen. Deelnemers kregen een enkele orale dosis van 200 mg ibuprofen in elke behandelingsperiode van de Carol-F tablet (ibuprofen arginine), Advil Liqui-Gels® (gesolubstitueerde ibuprofen capsule), of Brufen tablet (ibuprofen). De deelnemers ontvingen de studiemedicijnen met 150 ml water na een nachtelijk vasten van 10 uur en werden 24 uur na de behandeling ontslagen. Een washout interval van 7 dagen was vereist vanaf de laatste dosis van de vorige behandelingsperiode.

Pharmacokinetische en farmacodynamische beoordeling

Bloedmonsters voor farmacokinetische evaluatie werden verkregen vóór de dosering (0 uur) en 0..17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, en 16 uur na toediening van het studiegeneesmiddel in elke periode. Op de tijdstippen voor farmacokinetische evaluatie werd 6 ml bloed afgenomen in een buisje met natriumheparine en gecentrifugeerd bij 3.000 rpm gedurende 10 minuten bij 4°C. Afgescheiden plasmamonsters werden ingevroren en bij -70°C bewaard tot analyse. Farmacokinetische monsters werden geanalyseerd met behulp van positieve-ion vloeistofchromatografie tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Zuid-Korea).

Voor farmacodynamische evaluatie van PGE2 werden bloedmonsters verzameld op 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, en 16 uur. Bloed (10 mL) werd in K2-ethyleendiaminetetraazijnzuur-buisjes gedaan en bewaard in een 36°C incubator na behandeling met 10 ng/mL lipopolysaccharide (LPS) gedurende 24 uur. Plasma werd gescheiden door centrifugatie bij 3.000 rpm gedurende 10 minuten bij 4°C. Gescheiden plasma werd ingevroren bij -70°C tot PGE2 evaluatie. Het PGE2-niveau in plasma werd bepaald met een enzyme immunoassay (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).

Bioanalytische methoden

De plasmaconcentratie van ibuprofen werd geschat met behulp van positieve-ion LC (Agilent 1200 series; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) en LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS-systeem). De plasmamonsters werden gemengd met methanol in aanwezigheid van een interne standaard (ibuprofen-d3). De chromatografie werd uitgevoerd bij 45 °C op een Unison UK-C8-kolom (75×2 mm, 3 μm) met mobiele fase A (0,1% azijnzuur in 1 mM ammoniumacetaat) en mobiele fase B (methanol). De stroomsnelheid was 0,3 ml/min. De kalibratiekrommen waren lineair binnen het bereik van 0,1-60 μg/mL. Variatiecoëfficiënten van intra- en interassay nauwkeurigheid en precisie waren minder dan 10%.

PGE2 wordt gesynthetiseerd en komt vrij in de extracellulaire ruimte wanneer cellen worden geactiveerd of exogeen vrij arachidonaat wordt toegevoerd. PGE2 wordt snel omgezet in een inactieve metaboliet (13,14-dihydro-15-keto PGE2) door de PG15-dehydrogenase-route. De COX2-activiteit (PGE2-niveau) in plasma werd bepaald met behulp van in de handel verkrijgbare EIA-kits (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Zowel monsters als standaards werden parallel getest. De aantoonbaarheidsgrens van de PGE2-kwantificering was 15 pg/mL. De reactieoplossing bestond uit 50 μl humaan plasmamonster per well met 50 μl EIA, PGE2 AChE tracer, en PGE2 monoklonaal antilichaam. Deze assay ontwikkelt zich typisch in 1,5 uur, en wordt gemeten in een spectrofotometer met 96 putjes bij 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, VS).

Pharmacokinetische en farmacodynamische analyse

Pharmacokinetische parameters voor ibuprofen werden berekend met behulp van de niet-compartimentele analyse van WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, VS). De tijd tot de maximale concentratie die in het plasma werd waargenomen (Tmax) en de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) werden rechtstreeks uit de plasmaconcentratie-tijdprofielen verkregen. De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC0-t) na toediening van het studiegeneesmiddel werd berekend met de lineaire-op- en log-down trapeziummethode. De terminale eliminatiehalfwaardetijd (t½) werd geschat als ln (2)/λz, en de eliminatiesnelheidsconstante (λz) was de helling van de terminale log-lineaire fase.

Voor de farmacodynamische beoordeling werd COX2-remming beschouwd als de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (vóór toediening) in LPS-geïnduceerd PGE2 op elk tijdpunt. De tijdgewogen gemiddelde inhibitie (WAI) voor PGE2 werd berekend uit de AUC (AUC0-8) volgens de lineaire trapeziummethode tot 8 uur na individuele toediening van ibuprofen. De waargenomen Tmax werd beoordeeld aan de hand van het tijdsverloop van de PGE2-inhibitie.

Statistische analyse

SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) werd gebruikt voor statistische analyses. Met behulp van een mixed-effect model werd variantieanalyse uitgevoerd om de 90%-betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) voor de geometrische gemiddelde verhoudingen van AUC0-t en Cmax farmacokinetische waarden te vergelijken. Ook werden, om het behandelingseffect te beoordelen, verschillen in de WAI voor PGE2 geëvalueerd op basis van de 90% CI tussen de behandelingen. In het mixed-effect model werden de volgorde, de periode en de behandeling als vaste effecten beschouwd, en de proefpersoon genesteld in een volgorde werd gebruikt als willekeurig effect. De Tmax waarden voor de plasmaconcentratie van ibuprofen en remming van de PGE2 synthese werden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U test, die werd gevolgd door Bonferroni correctie. Als de P-waarde kleiner was dan 0,025, werd de Tmax beschouwd als significant verschillend tussen twee behandelingen.

Resultaten

Demografische kenmerken

Van de 37 gezonde mannelijke proefpersonen die werden ingeschreven, voltooiden in totaal 33 proefpersonen de studie en werden opgenomen in de farmacokinetische en farmacodynamische evaluatie. Met uitzondering van één proefpersoon die een bijwerking vóór de behandeling ondervond, begonnen zes proefpersonen aan elke behandeling. Eén proefpersoon van reeks A en twee van reeks D trokken zich echter uit het onderzoek terug. De gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) waarden voor leeftijd, gewicht, lengte, en body mass index waren respectievelijk 25±3 jaar, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm, en 22,9±2,2 kg/m2. Er waren geen significante verschillen in de demografische kenmerken tussen de volgordes.

Pharmacokinetiek

Pharmacokinetische profielen (Tmax, Cmax, en AUC0-t) worden beschreven in tabel 1 en figuur 1. De mediane Tmax van ibuprofen arginine, opgeloste ibuprofen capsule, en ibuprofen waren respectievelijk 0,42, 0,5, en 1,25 uur, en er was een significant verschil tussen ibuprofen arginine en ibuprofen (P<0,001) en tussen opgeloste ibuprofen capsule en ibuprofen (P<0,001). Na orale inname van 200 mg ibuprofen was bij evaluatie van de systemische blootstelling van opgeloste ibuprofen capsule en ibuprofen vergeleken met ibuprofen arginine, de Cmax lager bij ibuprofen en de AUC0-t was gelijkwaardig. In het eliminatieproces waren de t½ en de schijnbare klaring niet significant verschillend tussen de drie behandelingen (P=0,813 en P=0,906, respectievelijk).

Tabel 1 Farmacokinetische vergelijkingen van ibuprofen na eenmalige orale toediening van Carol-F (ibuprofen arginine), Advil Liqui-Gels® (opgeloste ibuprofen-capsule), of Brufen (ibuprofen) in doses van 200 mg Noten: aWaarden gepresenteerd als rekenkundig gemiddelde ± SD (CV, %); bmediaan (minimum – maximum); cgesolubiliseerde ibuprofen capsule en ibuprofen naar ibuprofen arginine. Afkortingen: Tmax, tijd tot Cmax; Cmax, maximale concentratie; AUC, oppervlakte onder de curve; Vd, distributievolume; Cl, klaring; t½, halfwaardetijd; GMR, geometrisch gemiddelde ratio; CI, betrouwbaarheidsinterval; SD, standaardafwijking; CV, variatiecoëfficiënt.

Figuur 1 Gemiddelde plasmaconcentratie-tijdprofielen (op een log-schaal) van ibuprofen na eenmalige toediening van Carol-F (ibuprofen arginine), Advil Liqui-Gels® (opgeloste ibuprofen-capsule), en Brufen (ibuprofen). Noot: De staven staan voor standaarddeviaties.

Farmacodynamiek

COX2-remming, gebaseerd op veranderingen in het door LPS geïnduceerde PGE2-niveau ten opzichte van de uitgangswaarde van de behandeling, bereikte een maximumniveau bij een mediane Tmax van respectievelijk 0,83, 2 en 0,67 uur met ibuprofen arginine, gesolubstitueerde ibuprofen capsule en ibuprofen (figuur 2). Ibuprofen arginine en ibuprofen hadden een snellere COX2-remmende werking dan opgeloste ibuprofen capsules (beide P=0,001). De maximale inhibitie (Imax) en WAI van PGE2 na drie ibuprofenformuleringen bij doseringen van 200 mg worden weergegeven in Tabel 2. De individuele formuleringen produceerden een vergelijkbare Imax voor PGE2 na eenmalige orale toediening van ibuprofen (200 mg). Omgekeerd beïnvloedden de formuleringen de WAI in de 8 uur na de behandeling en verminderde de WAI bij ibuprofen in vergelijking met de andere twee formuleringen (beide P=0,002) (figuur 3). De gemiddelde verschillen (90% CI) tussen de formuleringen in vergelijking met ibuprofen arginine waren als volgt: 0 (-3,1% tot 3,1%) voor gesolubstitueerde ibuprofen capsule en -6% (-9,1% tot -2,8%) voor ibuprofen.

Tabel 2 Farmacodynamische profielen voor COX2-remming gedurende 8 uur na eenmalige orale toediening van Carol-F (ibuprofen arginine), Advil Liqui-Gels (opgeloste ibuprofen-capsule), of Brufen (ibuprofen) bij gezonde mannelijke proefpersonen Noten: aWaarden weergegeven als rekenkundig gemiddelde ± SE; bmediaan (minimum-maximum); cgemiddeld verschil tussen opgeloste ibuprofen capsule en ibuprofen arginine, en tussen ibuprofen en ibuprofen arginine. Afkortingen: Tmax, tijd tot maximale concentratie; Imax, maximale inhibitie; WAI, tijdgewogen gemiddelde inhibitie; CI, betrouwbaarheidsinterval; SE, standaardfout.

Figuur 2 Percentage remming van PGE2-productie ten opzichte van het niveau vóór toediening (uitgangswaarde) na eenmalige orale toediening van 200 mg ibuprofen volgens verschillende formuleringen op 8 uur na behandeling (gemiddelde ± standaardfout). Afkorting: PGE2, prostaglandine E2.

Figuur 3 Gemiddelde tijdgewogen gemiddelde remming van PGE2 per formuleringsgroep. Noten: De staafjes staan voor de standaardfout. *P<0.05. Abbreviations: PG, prostaglandine; NS, niet significant.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Er waren geen ongewenste voorvallen gerelateerd aan de studiemedicijnen. Klinisch zinvolle bevindingen bij lichamelijk onderzoek, laboratoriumafwijkingen, vitale functies en resultaten van elektrocardiogrammen werden niet gerapporteerd. Geen van de proefpersonen stopte met deze studie vanwege bijwerkingen.

Discussie

In deze cross-overstudie van zes opeenvolgende behandelingen met drie behandelingen bij gezonde proefpersonen, werd een directe vergelijking van de remming van de PGE2-synthese uitgevoerd. Farmacodynamische profielen werden aangetoond als een bemiddelaar tussen farmacokinetische kenmerken en klinische werkzaamheid na een enkele dosis van drie ibuprofenformuleringen. Twee formuleringen zijn snelwerkend, ibuprofen arginine en gesolubiliseerde ibuprofen capsule, en de andere was een standaard ibuprofen formuleringstablet. Een dosis van 200 mg werd gekozen op basis van de gebruikelijke klinische begindosering voor pijnbestrijding. Een gevalideerde methode die gebruik maakt van veranderingen in PGE2 productie ten opzichte van het niveau vóór de dosis in LPS-gestimuleerd volbloed werd gekozen als een index van COX2 enzymactiviteiten.12,13

De absorptiesnelheid en -omvang zijn afhankelijk van meerdere factoren, waaronder de toedieningsroute, fysiologische status, plaats van absorptie, en fysisch-chemische eigenschappen van verbindingen.14 Omdat ibuprofen een relatief zwak zuur is met een pKa van 4,4 en de oplosbaarheid in water onder zure omstandigheden laag is, zouden de oplosbaarheid in water en de oplosbaarheid in water de belangrijkste factoren kunnen zijn die de absorptie van het geneesmiddel beïnvloeden.5,15 Om de waterige oplosbaarheid en de oplossnelheid te verbeteren, is zoutvorming een veel toegepaste methode die de chemische structuur of de biologische eigenschappen niet verandert.16 In een eerder rapport had de snel oplossende ibuprofenformulering een snellere absorptie, wat resulteerde in een grotere Cmax en een kortere Tmax.15 Op basis van de resultaten van onze klinische studie waren de Cmax-waarden van ibuprofen arginine en opgeloste ibuprofen capsule respectievelijk 125,1% en 119,1%, vergeleken met standaard ibuprofen na de orale toediening van een eenmalige dosis van 200 mg. Ook was de mediane Tmax voor ibuprofen significant vertraagd vergeleken met die van de andere formuleringen. De individuele formuleringen hadden daarentegen weinig effect op de AUC0-t, en de 90% CI’s van de geometrische gemiddelde ratio’s tussen de formuleringen lagen binnen het bereik van 0,8-1,25. Met betrekking tot distributie en eliminatie waren het distributievolume en de schijnbare klaring vergelijkbaar tussen de ibuprofenformuleringen. Bijgevolg leidde de verandering van formuleringen in ibuprofen arginine of een opgeloste ibuprofen capsule tot een snel absorptieproces, inclusief een hogere Cmax en een vroegere Tmax, waarbij andere farmacokinetische processen, zoals distributie of eliminatie, behouden bleven.

Remming van de PGE2-synthese door NSAID’s was gebaseerd op het blokkeren van de COX-gemedieerde omzetting van arachidonzuur in thromboxaan en PG’s, hetgeen resulteerde in ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende effecten.8 Er werd een positief verband gerapporteerd tussen het analgetische effect en de plasmaconcentratie van NSAID’s, en het COX2-remmingsmechanisme was tijdsafhankelijk en irreversibel, in tegenstelling tot de ogenblikkelijke en competitief reversibele remming van COX1.17,18 In deze klinische studie werd een directe vergelijking van farmacodynamische parameters uitgevoerd met behulp van een ex vivo assay van COX2-remming. De PGE2-productie bij LPS-stimulatie werd effectiever onderdrukt in ibuprofen arginine en de opgeloste ibuprofen capsule dan in standaard ibuprofen. De gemiddelde remming van COX2 was vergelijkbaar tussen ibuprofen arginine en de gesolubiliseerde ibuprofen capsules. Over het algemeen was een betere of snellere pijnstilling voor acute pijnbestrijding mogelijk in oplosbare of snel geabsorbeerde formuleringen, en vertragingen in de absorptie of vermindering van de geneesmiddelconcentratie kunnen leiden tot het falen van de behandeling.4,18 Het significante verschil in de COX2-remmende activiteiten van verschillende NSAID’s vertegenwoordigde echter geen superieure klinische werkzaamheid bij de langetermijnbehandeling van reumatoïde artritis pijn en ontsteking bij vergelijking van diclofenac met celecoxib en diclofenac met etoricoxib.19-21

Van deze farmacokinetisch-farmacodynamische studie gaf snelwerkend ibuprofen arginine een kortere Tmax en opmerkelijke remming van PGE2-vorming. Ook remde de opgeloste ibuprofen-capsule PGE2 beter dan standaard ibuprofen. Deze resultaten waren consistent met een eerder rapport dat ibuprofen formuleringen met vroege farmacokinetische profielen farmacodynamische voordelen bereikten.4 Gezien het feit dat het effect van ibuprofen op COX2 afhangt van de tijd en er therapeutische voordelen zijn van NSAID’s met vroege farmacokinetische kenmerken, hadden de Tmax en Imax in het tijdsverloop van COX2 remming geen grote invloed op de klinische werkzaamheid of het therapeutische eindpunt. Bovendien is voor een klinisch effectieve pijnstillende werking geen volledige remming van PGE2 vereist. Als de plasma-ibuprofenconcentratie het minimumniveau bereikt dat nodig is om COX2 te remmen om een klinisch effect te bereiken, is verlichting van de pijn mogelijk in de vroege fase na toediening van het geneesmiddel, ongeacht de Tmax of Imax.22,23

Hoewel deze resultaten duidelijk de farmacokinetische-farmacodynamische relatie van ibuprofen volgens verschillende formuleringen beschrijven, waren er enkele beperkingen in deze klinische studie. Omdat dit een eenmalige studie was met een relatief lage dosis, werd gezien de sigmoïdale concentratie-effect curven niet routinematig volledige of volledige COX2 remming waargenomen.24 Omdat deze studie werd uitgevoerd bij een klein aantal gezonde, jonge, mannelijke vrijwilligers, kon het resultaat niet volledig de klinische pathofysiologie van pijn of ontstekingsziekte weerspiegelen. Een directe vergelijking tussen COX2-remming en klinische werkzaamheid, waaronder pijnverlichting of ontstekingsremmende biomarkers, zal nuttig zijn voor het begrijpen van het mechanistische proces van pijnbestrijding en het bereiken van therapeutische doelen.

Conclusie

Deze gegevens wezen erop dat snelwerkende ibuprofenformuleringen inwerken op de absorptiefase en PGE2 remmen bij gezonde proefpersonen. Op basis van de snelle absorptie waren de snelwerkende formuleringen in staat om een sterkere, meer persistente remming van de PGE2-synthese te induceren. Gezamenlijk kunnen de farmacokinetische en farmacodynamische voordelen van snelwerkende formuleringen als gunstig worden beschouwd voor snel, krachtig en duurzamer therapeutisch succes.

Erkenning

Deze studie werd gesponsord door Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Zuid-Korea.

Disclosure

De auteurs melden geen belangenconflicten bij dit werk.

		Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet. 2011;377(9784):2226-2235.
		Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems. JAMA. 2008;299(6):656-664.
		Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396.
	Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ. Sneller, hoger, sterker? Bewijs voor de formulering en werkzaamheid van ibuprofen bij acute pijn. Pain. 2014;155(1):14-21.
		Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245.
		Davies NM. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen: the first 30 years. Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154.
		McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
		Evans AM. Vergelijkende farmacologie van S(+)-ibuprofen en (RS)-ibuprofen. Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14.
		Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS. Relative bioavailability of commercially available ibuprofen oral dosage forms in humans. J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038.
	Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al. Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318.
		Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Prediction of time-dependent interaction of aspirin with ibuprofen using a pharmacokinetic/pharmacodynamic model. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474.
		Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. Vergelijkende remmende activiteit van rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, en naproxen op COX-2 versus COX-1 in gezonde vrijwilligers. J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120.
		Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors. Inflamm Res. 1996;45(2):68-74.
		Martinez MN, Amidon GL. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: a review of fundamentals. J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643.
		Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers. Clin Drug Invest. 2001;21(1):73-78.
		Lee T, Wang YW. Initial salt screening procedures for manufacturing ibuprofen. Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567.
		Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Snel oplossende formuleringen voor snelle absorptie tijdens pijnepisodes: ibuprofen. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63.
		Hawkey CJ. COX-2-remmers. Lancet. 1999;353(9149):307-314.
	Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754.
		Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovasculaire uitkomsten met etoricoxib en diclofenac bij patiënten met osteoartritis en reumatoïde artritis in het Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programma: een gerandomiseerde vergelijking. Lancet. 2006;368(9549):1771-1781.
		Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in de langetermijnbehandeling van reumatoïde artritis: gerandomiseerde dubbelblinde vergelijking. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111.
		Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles. Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33.
		Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347.
		Giagoudakis G, Markantonis SL. Relationships between the concentrations of prostaglandins and the nonsteroidal antiinflammatory drugs indomethacin, diclofenac, and ibuprofen. Farmacotherapie. 2005;25(1):18-25.