BACTERIËLE FLORA IN INFLAMMATORISCHE DARMZIEKTE

In colitis ulcerosa (UC) is de ontstekingsreactie beperkt tot de mucosa en submucosa van het colon met duidelijke afbakeningen. Bij de ziekte van Crohn (CD) kan het gehele maagdarmkanaal betrokken zijn en kan de ontsteking zich uitstrekken door de darmwand van mucosa tot serosa. Ontstekingsgebieden kunnen worden afgewisseld met relatief normaal slijmvlies. Bij CD zijn de voornaamste symptomen diarree, buikpijn en gewichtsverlies, terwijl bij UC diarree het voornaamste symptoom is, vaak gepaard gaand met rectale bloedingen. Beide ziekten komen veel voor in de geïndustrialiseerde wereld, met de hoogste incidentie in Noord-Amerika en Noord-Europa.5 In een Europees onderzoek6 was de gemiddelde jaarlijkse incidentie 5,9/100 000 voor CD en 11,2/100 000 voor UC. De piekleeftijd voor beide ziekten ligt tussen 15 en 30 jaar met een tweede kleinere piek tussen 55 en 80 jaar. CD vertoont een hogere incidentie bij vrouwen dan bij mannen. UC lijkt gelijkmatiger verdeeld tussen de geslachten, met een neiging tot een mannelijk overwicht.5

De etiologie van IBD is onbekend, maar zowel genetische als omgevingsfactoren worden geacht bij te dragen. Voedingsgewoonten, orale anticonceptiva en borstvoeding zijn verdacht geworden als conditionerende factoren. Roken is positief geassocieerd met CD, niet-roken met UC. Aangenomen wordt dat de bacteriële darmflora een belangrijke factor is bij de ontwikkeling en het opnieuw optreden van IBD, maar hoe precies is nog niet opgehelderd. De huidige behandeling van IBD berust voornamelijk op ontstekingsremmende medicijnen, immunomodulatoren, voedingssupplementen en chirurgie.

Het menselijk maagdarmkanaal bevat ongeveer 1014 bacteriën, met kleine aantallen in de maag (<103/mL) oplopend met het afdalen van het kanaal tot 1011-1012/mL in de dikke darm. Hier zijn de anaërobe bacteriën 100-1000 maal talrijker dan de aërobe.4,7 Naast andere gunstige effecten draagt de bacteriële darmflora bij tot de vertering van voedingsstoffen en het metabolisme van (pro)carcinogenen en heeft zij een belangrijke barrièrefunctie tegen ziekteverwekkers. Zo worden korte-keten vetzuren geproduceerd door anaërobe bacteriële fermentatie van luminale koolhydraten en eiwitten; de intestinale epitheelcellen zijn afhankelijk van korte-keten vetzuren (vooral butyraat) als energiebron. Bovendien zijn producten van de darmflora, zoals peptidoglycaan en lipopolysacchariden, immunostimulerende middelen.

Het uitlokken van chronische darmontsteking lijkt op de een of andere manier afhankelijk te zijn van de flora. Bij proefdieren zoals muizen met interleukine (IL)-10 deficiëntie of chemisch behandelde ratten, zal IBD-achtige darmontsteking niet optreden zonder de aanwezigheid van een bacteriële darmflora.8,9 Bij gezonde mensen zal de intestinale immuunrespons op de inwonende bacteriën normaal beperkt worden door drie factoren: homostase in de bacteriële flora, relatieve ondoordringbaarheid van de mucosale barrière, en een onderdrukkende immuunrespons. De genetisch vatbare persoon bij wie de bacteriële darmflora chronische darmontsteking kan induceren wordt waarschijnlijk gekenmerkt door een lage onderdrukkende immuunrespons of een gebrekkig vermogen om gewonde darmslijmvlies te genezen.10

Een defecte onderdrukkende immuunrespons is gemeld bij patiënten met IBD.11,12 Normaal zullen darmantigenen worden opgenomen door macrofagen of antigenpresenterende cellen en vervolgens worden herkend door CD4+ T-cellen. De CD4+ T cellen kunnen worden onderverdeeld in subsets op basis van het profiel van cytokine productie: Th1-lymfocyten produceren IL-2 en interferon-gamma en worden geassocieerd met cellulaire immuunreacties en een verhoogde IgG2-productie. De Th2-lymfocyten produceren II-4, IL-5, IL-6 en IL-10 en worden geassocieerd met overgevoeligheidsreacties en een verhoogde IgG1-productie. Een evenwicht tussen deze cytokineprofielen is belangrijk voor een effectieve onderdrukkende immuunrespons.

Het patroon van cytokineproductie geeft aan dat CD een Th1-conditie is.11,12 Bij CD is er overproductie van IgG met relatieve deficiëntie van mucosaal IgA. In UC is er preferentiële expressie van Th2 cytokines – IL-4 en IL-5 – en een autoimmuunrespons op epitheelcellen.11,12

De hypothese dat de bacteriële darmflora bijdraagt tot de pathogenese van IBD wordt ondersteund door verschillende experimentele en klinische waarnemingen bij de mens. De delen van de darm met de hoogste aantallen bacteriën zijn het meest aangetast door IBD – d.w.z. het terminale ileum en colon4 – en behandeling met antibiotica heeft de ziekteactiviteit verminderd bij zowel UC als CD.7 Enterische bacteriën en hun producten zijn gedetecteerd in ontstoken mucosa van patiënten met de ziekte van Crohn.4 De ziekte van Crohn wordt verbeterd door omleiding van de fecale stroom uit het aangetaste segment13 en ook door het uitwassen van de luminale inhoud.14 Verschillende groepen hebben de samenstelling van de intestinale bacteriële flora bij CD patiënten onderzocht. Het aantal anaërobe bacteriën in de feces, vooral Bacteroides spp., was groter dan bij gezonde controles.15,16,17 Giaffer et al.18 vonden geen verschil in het totaal aantal anaërobe bacteriën tussen actieve CD patiënten, inactieve CD patiënten en gezonde controles; maar zij vonden wel meer aerobes en enterobacteria bij actieve CD, en minder lactobacillen bij CD patiënten, dan bij gezonde controles. Er is ook een afname van bifidobacteriën maar niet van lactobacillen gerapporteerd.19 Andere onderzoeksgroepen hebben zich gericht op de rol van specifieke pathogenen bij CD zoals Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes en paramyxovirus, maar over het algemeen zijn de resultaten moeilijk te interpreteren.20

Nieuws werd gemeld dat mutaties in het NOD2-gen (omgedoopt tot CARD15) op chromosoom 16 (IBD1 locus) geassocieerd zijn met CD maar niet met UC. NOD2-eiwitten zijn cytosolische eiwitten die betrokken zijn bij de intracellulaire herkenning van bacteriële componenten en de nucleaire factor κB (NF-κB) activeren, een transcriptiefactor die bijdraagt tot de aangeboren immuniteit. De aangeboren immuniteit is een belangrijk verdedigingsmechanisme van de gastheer dat tot uiting komt in monocyten, granulocyten en dendritische cellen.21 Mutaties in het NOD2-gen worden bij ongeveer 20% van de CD-patiënten gevonden. De precieze rol van NOD2 is nog niet duidelijk, maar de bevinding strookt met de hypothese dat de bacteriële flora van belang is voor de pathogenese van CD.

Bij UC-patiënten wordt zelden een darminfectie vastgesteld, maar er is wel een verandering in de bacteriële darmflora waargenomen. Verhoogde aantallen aëroben werden gevonden in colon mucosale biopten en in feces monsters.15,17,22 Een afname in aantallen obligate anaërobe bacteriën en lactobacillen in actieve maar niet inactieve UC werd gerapporteerd door Fabia et al.23 Verhoogde aantallen anaëroben zijn ook gerapporteerd,17,22 hoewel minder dan bij CD patiënten.17 In deze context werd een mogelijke rol gevonden voor Bacteroides vulgatus: aantallen waren hoog en de antilichaamrespons tegen deze bacterie was versterkt.22 De mucosale barrière van UC patiënten is gekarakteriseerd door een dunne mucuslaag en een subnormaal epitheliaal celmetabolisme van butyraat.15,20 Het epitheliaal butyraatmetabolisme kan geblokkeerd worden door een deficiënte productie van korte-keten vetzuren15 en door het waterstofsulfide dat vrijkomt bij een teveel aan sulfaatreducerende bacteriën.24

De darmflora is niet alleen onderzocht bij UC en CD maar ook bij pouchitis. Pouchitis ontwikkelt zich bij 7-45% van de patiënten met een ileale pouch en komt het meest voor bij patiënten met UC.25 Het wordt gekenmerkt door een toename van aëroben, een afname van anaëroben, een toename van galzuren en een afname van korte-keten vetzuren met een daaropvolgende toename van de fecale pH.25,26,27 Sommige onderzoekers hebben een toename van anaëroben gerapporteerd.4,28 Het werk op dit hele gebied wordt geplaagd door inconsistente bevindingen. Studies zijn moeilijk te vergelijken omdat kweekmethodes verschillen, actieve en inactieve ziekte niet altijd apart worden geanalyseerd, en medicijngebruik en lokalisatie van de ziekte vaak niet in aanmerking worden genomen. Hoewel alle bovengenoemde bevindingen de hypothese ondersteunen dat de intestinale bacterieflora bijdraagt tot de pathogenese van IBD, is meer werk nodig om de mechanismen te verduidelijken.