Inleiding

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve en bijna altijd verwoestende neurodegeneratieve aandoening. Het is een soort van heterogene groep van aandoeningen die bekend staan als motor neuron ziekten (MNDs). De meest voorkomende MND bij volwassenen is ALS. Bij de prototypische vorm van deze dodelijke aandoening zijn zowel de bovenste motorneuronen (UMN) als de onderste motorneuronen (LMN) betrokken. De ziekte ontwikkelt zich van het ene gebied van de neuraxis naar het andere en leidt uiteindelijk tot de dood, gewoonlijk ten gevolge van ademhalingsproblemen.1

In populaties van Europese origine komt ALS meer voor bij mannen dan bij vrouwen (1,2-1,5:1).2 Anderzijds tonen de meeste studies aan dat bulbar-onset ALS een vrouwelijke predominantie vertoont.3,4 In tegenstelling tot andere neurodegeneratieve aandoeningen piekt het risico op het ontwikkelen van ALS tussen de leeftijd van 50 en 75 jaar, en neemt het daarna af.2,5 Dit kenmerk suggereert dat veroudering niet één enkele risicofactor van ALS is. De incidentie van sporadische ALS wordt gerapporteerd tussen 2,16 per 100000 persoonsjaren bevolking (gemiddeld 1,89 per 100000/jaar), met een uniforme incidentie in heel Europa. Geschat wordt dat het algemene risico op ALS voor het leven 1:400 voor vrouwen en 1:350 voor mannen bedraagt. De incidentie daalt snel na de leeftijd van 80 jaar.2 De Onderzoeksgroep van de Wereld Federatie van Neurologie voor MND’s heeft in 1994 de “El Escorial” diagnostische criteria opgesteld.6 Bovendien werden deze in 2000 herzien (Airlie House Criteria)7 om te helpen bij het diagnosticeren en classificeren van ALS patiënten speciaal voor onderzoeksstudies (Tabellen 1 en en22).

In de vroege stadia van de ziekte hebben patiënten de meeste kans om baat te hebben bij behandeling, maar deze criteria kunnen een lage gevoeligheid hebben om een definitieve diagnose te stellen. Vanwege deze beperkingen zijn de criteria gewijzigd om een vroege diagnose te bevorderen en de diagnostische zekerheid te optimaliseren.8-11

Het is belangrijk behandelbare mimische verschijnselen uit te sluiten. Een verkeerde diagnose van ALS heeft vele gevolgen voor de patiënt en de neuroloog. Er bestaan mogelijk curatieve behandelingen voor bepaalde ALS mimic syndromen, maar vertraging in het starten van deze therapieën kan een ongunstig effect hebben op de uitkomst.

De term ALS mimic syndroom is gebruikt om een heterogene groep van aandoeningen te beschrijven waarvan de presentatie en klinische kenmerken in het begin kunnen lijken op die van ALS.

Het verschilt van ALS met laboratoriumafwijkingen van onzekere betekenis, wat een subgroep van ALS is die voorkomt in associatie met een gedefinieerde laboratoriumafwijking waarvan de implicatie voor de pathogenese van ALS twijfelachtig is.11

Voor zover wij weten zijn er weinig gepubliceerde studies naar ALS mimic syndromes.12,13 Population-based studies hebben aangetoond dat bijna 10% van de patiënten met de diagnose ALS een andere ziekte heeft gehad.14

Mimics

Aanpak van de differentiële diagnose van ALS (ALS mimic syndromes) kan zijn op basis van de anatomie, symptomen, of klinische presentatie. Hier bespreken we mimics op basis van de anatomie van het zenuwstelsel.

Hersenen

Adult polyglucosan body disease (APBD) is een laat ontstane, langzaam progressieve aandoening van zowel UMN als LMN, zoals ALS, maar het heeft andere neurologische zonden zoals cognitieve achteruitgang, distaal zintuigverlies, en stoornissen van blaas- en darmfunctie. Bij magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen kan een diffuse toename van het witte-stofsignaal op T2-gewogen beelden worden waargenomen. De diagnose wordt bevestigd door het aantreffen van karakteristieke pathologische veranderingen in monsters van de perifere zenuw, de hersenschors, het ruggenmerg of de huid. Er zijn niet-membraangebonden periodieke zuur-Schiff positieve cytoplasmatische polyglucosan lichaampjes in axonen en neurale schedecellen.

Mutaties van het glycogeen-branching enzym (GBE) gen zijn de oorzaak van deze aandoening bij Ashkenazi Joodse patiënten, maar APBD komt in veel verschillende populaties voor, en er is aanzienlijke moleculaire heterogeniteit waargenomen, met anders typische gevallen waarin GBE mutaties ontbreken ondanks deficiëntie van enzymactiviteit.15,16

Hersenstam en ruggenmerg

Adrenomyeloneuropathie presenteert zich met spastische paraparese, areflexie, sfincterstoornissen, en sensorisch verlies. Het is een peroxisomale aandoening veroorzaakt door een defect in de bèta-oxidatie van zeer lange-keten vetzuren, die zich in het derde of vierde decennium van het leven manifesteert. Verhoogde plasmaspiegels van zeer lange-keten vetzuren stellen de diagnose.17

In multiple sclerose kan zowel UMN als LMN betrokkenheid worden gezien in de setting van plaquevorming ter hoogte van de worteluitgangszones, gecombineerd met laesies van het centrale zenuwstelsel (CNS). Lesies op het niveau van het foramen magnum en de medulla zoals infarct, syrinx, demyelinisatie en neoplasma, kunnen wijzen op het bulbar-onset ALS, dus neuroimaging kan essentieel zijn bij de evaluatie van verdachte gevallen van ALS.

Syringomyelia kan zich presenteren met atrofie en zwakte, maar een karakteristiek patroon van gedissocieerd sensorisch verlies treedt typisch op, en de ziekte vordert in een veel trager tempo bij een meestal jongere patiënt dan ALS. Een andere overweging is vitamine B12 deficiëntie, maar prominente sensorische bevindingen onderscheiden dit gewoonlijk van ALS.

Het kan echter voorkomen dat patiënten geen sensorische bevindingen hebben, dus is het verstandig om routinematig een vitamine B12-spiegel te meten om deze behandelbare aandoening uit te sluiten.

Allgroveor “Four-A” syndroom, een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die zijn naam ontleent aan de combinatie van achalasie, alacrima, bijnierinsufficiëntie, en amyotrofie.

Het kan zich vanaf het eerste levensdecennium manifesteren met dysfagie en bijnierinsufficiëntie en een breed scala van neurologische problemen op latere leeftijd.

Een bijzonder fenotype als ALS met piramidale kenmerken en LMN-betrokkenheid is bij deze ziekte beschreven.18

De amyotrofie van de bovenste ledematen, met predominantie aan de ulnaire zijde van de handen, lijkt op die van ALS, en bulbar teken en symptomen (tongatrofie en fasciculatie, etc.) hebben geleid tot de misdiagnose van bulbar ALS.19

De nabijheid van zowel UMN als LMN structuren in de cervicale wervelkolom, maakt degeneratieve myeloradiculopathie een belangrijke diagnostische uitdaging in gevallen van vermoedelijke ALS.

Aan de andere kant komt incidentele bevinding van cervicale spondylose veel voor bij ALS patiënten.20 Symptomen zoals emotionele labiliteit en abnormale tekenen van de craniale regio zijn ondersteunend in het differentiëren van nek pathologie van ALS. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat cervicale spondylose, in tegenstelling tot ALS, LMN-verschijnselen in de handspieren of wijdverspreide fasciculaties veroorzaakt.21

Vooral de aanwezigheid van fasciculaties in de bulbar en lumbosacrale gebieden zou in contrast staan met de diagnose van nekpathologie.

Pure motorische manifestaties en zonder sfincterische disfunctie zijn niet zeldzaam bij patiënten met cervicale spondylotische myelopathie, die kunnen lijken op de klinische manifestaties van ALS, met termen als gedissocieerd motorisch verlies of cervicale spondylotische amyotrofie.

De pathogenese van dit syndroom kan bestaan uit selectieve beschadiging van de ventrale wortel door compressie door posterolaterale osteofyten; anderzijds kan vasculaire insufficiëntie van de anterieure hoorncellen worden veroorzaakt door dynamische compressie van het snoer. Deze aandoening wordt gekenmerkt door segmentale spieratrofie en neurogene elektromyografische (EMG) veranderingen, die multi-segmentaal kunnen zijn, maar niet zo diffuus als bij ALS wordt gevonden.21 Daarom moeten we compressieve radiculopathie beschouwen als een oorzaak van focale LMN tekenen in een ledemaat. Bovendien kunnen andere oorzaken van polyradiculopathieën zoals neuplasma (lymfoom of leukemie), bestraling en infecties (virale en spirochetale) ALS imiteren.

In de differentiële diagnose van langzaam evoluerende spastische paraparese moeten we erfelijke spastische paraparese overwegen. Deze aandoening wordt echter gedifferentieerd door een familieanamnese in combinatie met een zeer langzame progressie, sfincterstoornissen, en een afwezigheid van LMN, bulbar, en respiratoire betrokkenheid.21

Anterior Horn Cell

Kennedy’s disease, is een X-gebonden aandoening van de LMN’s van de hersenstam en het ruggenmerg en presenteert zich klassiek in het derde of vierde decennium bij mannen met atrofie en zwakte van de bulbar-, gezichts- en ledemaatgordelspieren; tremor; periorale fasciculaties; lichte cognitieve stoornissen; sensorische stoornissen; en tekenen van endocriene disfunctie zoals diabetes mellitus, gynaecomastie, en testiculaire atrofie.22,23

Naast bovengenoemde kenmerken kunnen een matig verhoogd creatinekinase (CK) en lage amplitude sensorische zenuwactiepotentialen (SNAP’s) helpen om het te onderscheiden van ALS. Ter bevestiging van de diagnose wordt een genetische test voor de detectie van CAG-repexpansie van het androgeenreceptorgen aanbevolen.

Hexosaminidase A (Hex-A) is een lysosomaal enzym dat bijdraagt tot de afbraak van het ganglioside GM2. Ophoping van GM2 leidt tot degeneratie van zenuwcellen en veroorzaakt een breed spectrum van neurologische aandoeningen. Totale deficiëntie leidt tot een fatale kinderziekte, de ziekte van Tay-Sachs. Gedeeltelijke deficiëntie van de enzymactiviteit veroorzaakt diverse neurologische aandoeningen bij volwassenen, gekenmerkt door gecombineerde betrokkenheid van UMN en LMN, cerebellaire en extrapyramidale disfunctie, en psychose of dementie.23 Het wordt vaak genoemd in de differentiële diagnose van ALS, vooral in atypische gevallen. Bij deze aandoening kunnen EDX-onderzoeken opvallende complexe repetitieve ontladingen op naald-EMG en abnormale SNAP’s aantonen.

Benigne monomelische amyotrofie is een andere differentiële diagnose, die speciaal lijkt op monomelische-ontstaan ALS. Het presenteert zich typisch als focale atrofie en zwakte van een ledemaat, of een deel daarvan, zonder sensorische disfunctie, voornamelijk in de tweede en derde decennia van jonge mannen. Fasciculaties zijn prominent aanwezig en reflexen kunnen verminderd of normaal zijn. De ziekte kan enkele jaren voortduren en uiteindelijk stabiliseren. Naald-EMG kan relatief spaarzame fibrillatiepotentialen (in tegenstelling tot ALS) in aangetaste spieren aantonen, samen met neurogene motor unit action potentials (MUAPs) in zowel klinisch aangetaste als niet-aangetaste ledematen.

Lymfoom kan zich subacuut presenteren met LMN manifestaties, typisch in de onderste ledematen. In zeldzame gevallen kan lymfoom zich presenteren met een combinatie van zowel UMN- als LMN-verschijnselen, vergelijkbaar met ALS. Naast lymfomen kunnen Waldenstrom’s macroglobulinemia en myeloom aanwezig zijn bij MND.

Paraneoplastische encefalomyelitis kan zich presenteren met alleen een stoornis van de motorische neuronen, zoals ALS, en zintuiglijke en autonome kenmerken en ataxie treden later op. Er kunnen geassocieerde anti-neuronale antilichamen worden gedetecteerd. De anti-amphiphysine presentatie lijkt meestal op PLS, maar in tegenstelling tot echte PLS verslechtert de toestand snel. De anti-Ma geassocieerde aandoening varieert, maar kan lijken op progressieve spieratrofie.24 De associatie van ALS met solide maligniteit is nogal onduidelijk.

Straling naar het retroperitoneale gebied of het spinale gebied kan een zuiver LMN-syndroom in het lumbosacrale segment veroorzaken, dat LMN beginnende ALS simuleert. Het kan vele jaren na de bestraling optreden. Myokymische ontladingen en niet-oplossende geleidingsblokkades zijn onderscheidende elektrodiagnostische (EDX) kenmerken.25

De focale spierzwakte en -verslapping bij het post-polio-syndroom evolueert langzaam naar andere regio’s gedurende vele jaren, en in tegenstelling tot ALS leidt het gewoonlijk niet tot de dood. Bovendien zijn er geen UMN’s bij betrokken.26

Perifere neuropathieën

Multifocale motorische neuropathie met geleidingsblokkade is een andere mimic van ALS. Het presenteert zich door het begin van focale motorische zwakte, meestal in een distale bovenste extremiteit, meestal gepaard gaand met fasciculaties en krampen. De ziekte overheerst bij mannen (3:1) en begint op jongere leeftijd (gemiddeld 40 jaar); er zijn geen gevallen gemeld ouder dan 70 jaar.

Het is langzaam progressief, gewoonlijk in de loop van maanden of zelfs jaren. Een belangrijke aanwijzing voor de diagnose is de afwezigheid van spieratrofie ondanks zeer aanzienlijke zwakte, tot laat in het ziekteverloop. Naast bovenstaande diagnostische aanwijzingen kunnen anti GM1 antilichaam en geleidingsblok op zenuwgeleidingsonderzoek deze aandoening onderscheiden.

Neuromusculaire transmissie (NMT) aandoeningen

De meest voorkomende NMT aandoening in de context van geïsoleerde of bijna geïsoleerde bulbar disfunctie is myasthenia gravis (MG). MG wordt soms verkeerd gediagnosticeerd als MND en viz. Spiervermoeidheid, hoewel beschouwd als een karakteristiek kenmerk van MG, komt voor bij patiënten met andere neuromusculaire aandoeningen waaronder MND. EDX onderzoek is misschien niet diagnostisch voor MND in bulbar onset ziekte maar zou moeten helpen om primaire NMT stoornissen, zoals MG, uit te sluiten. Cholinesterase inhibitoren die gebruikt worden voor de behandeling van MG kunnen voorbijgaande verlichting van symptomen geven bij MND.26

Spieraandoeningen

Oculofaryngeale spierdystrofie kan lijken op bulbar-onset ALS, maar in tegenstelling tot ALS, zijn hierbij gewoonlijk de oogleden en de extraoculaire spieren betrokken. In die zeldzame gevallen die zich presenteren met bulbar manifestaties en subtiele of geen extraoculaire betrokkenheid, kan een spierbiopsie nodig zijn om het te onderscheiden van MND.

Een andere aantrekkelijke aandoening is geïsoleerde nek extensor myopathie, die zich voordoet bij oudere personen met een hangend hoofd en gepaard gaat met tekenen van actieve denervatie in cervicale paraspinale spieren zoals MND, maar de zwakte verspreidt zich niet naar andere regio’s.

Omwille van distale spierbetrokkenheid, pijnloze asymmetrische zwakte, en moeilijkheden met slikken, kan inclusion body myositis (IBM) ALS imiteren. Fasciculaties en UMN-tekenen zijn echter duidelijk afwezig. Een verhoogd serum CK boven redelijke titers voor denervatie (> 1000 IU/L) kan een aanwijzing zijn voor het laboratorium, hoewel het normaal kan zijn. Naast de fenotypische gelijkenissen kan EMG neurogene MUAPs vertonen met fibrillatiepotentialen zoals gezien bij ALS.

Hierom kan het nodig zijn om een spierbiopsie uit te voeren om IBM te bevestigen door de aanwezigheid van rimmed vacuoles en intranucleaire inclusies.

Systemische ziekte

Hyperthyreoïdie kan verkeerd gediagnosticeerd worden als ALS. Het presenteert zich met corticospinale tractus tekenen (hyperreflexie), fasciculaties, gewichtsverlies, en zwakte. Meestal zijn er echter bijkomende systemische verschijnselen zoals warmte-intolerantie, angst, tremor, tachycardie en slapeloosheid. Het is verstandig om bij de screening van ALS-patiënten een schildklierfunctietest te doen (tabel 3). Zwakte kan worden gezien bij hyperparathyreoïdie en kan lijken op ALS met LMN. Infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) kan ook klinisch op ALS lijken. Een retrospectief onderzoek van 1700 gevallen van HIV-positieve patiënten met neurologische symptomen documenteerde zes gevallen die zich presenteerden als een ALS-achtig syndroom.27

In alle gevallen was antiretrovirale therapie gunstig, hetzij voor het stabiliseren of genezen van de ziekte. Over het algemeen waren de patiënten jonger dan de typische ALS-patiënten, met tekenen en symptomen van UMN- en LMN-betrokkenheid, en het begin was karakteristiek in een monomelisch patroon, gevolgd door snelle uitbreiding naar andere regio’s over een periode van weken.

Benigne fasciculaties treden gewoonlijk op onder de leeftijd van 30 jaar, met een relapsing-remitting beloop over een periode van maanden of jaren. Er is geen sprake van andere neurologische afwijkingen. Zij komen voor bij een grote verscheidenheid van aandoeningen en zijn frequent in de normale bevolking.

Fasciculaties met MND zijn typisch asymptomatisch en worden niet herkend tot zij door de arts worden ontdekt. Zij zijn diffuus en zijn zelden het presenterend symptoom. Dit in tegenstelling tot goedaardige fasciculaties.

Fasciculatie van de spieren zonder zwakte moet beschouwd worden als een goedaardig fenomeen, hoewel follow-up (soms 6 maanden of meer) nodig kan zijn om de goedaardige aard ervan te bevestigen.

Naald EMG heeft onderscheidende kenmerken die goedaardige van MND-geassocieerde fasciculaties kunnen onderscheiden.

De laatste neigen ertoe een complexe golfvorm te hebben (neurogene MUAP), kunnen door gewrichtsverplaatsing worden opgewekt, en worden geassocieerd met andere EDX-kenmerken van een wijdverspreide stoornis van anterieure hoorncellen.28-36