Het leven van alle organismen is beperkt. Na een min of meer langdurige fase van veroudering sterft elk levend wezen. Wij aanvaarden dit onvermijdelijke lot allemaal als “biologisch” normaal, maar deze fatalistische houding komt grotendeels voort uit onze ervaring met kunstmatige voorwerpen. Deze zijn tijdens hun gebruik onderhevig aan natuurlijke slijtage, breken uiteindelijk en worden onbruikbaar – “dood” in de biologische zin van het woord. Maar de slijtage en het functieverlies van technische voorwerpen en de veroudering en dood van een levend organisme zijn fundamenteel verschillende processen. Kunstmatige voorwerpen zijn “statische” gesloten systemen. Zij bestaan meestal uit hetzelfde basismateriaal dat in de loop van de tijd “ouder” wordt. Hun “veroudering” volgt de wetten van de thermodynamica. En zelfs als we defecte onderdelen kunnen vervangen, zoals bij een kapotte auto, dan nog is het voorwerp als geheel langzaam versleten tot het breekt. Hoewel dezelfde wet geldt voor een levend organisme, zijn veroudering en dood niet op dezelfde manier onverbiddelijk. Een organisme is een open, dynamisch systeem waar voortdurend materiaal doorheen stroomt. De vernietiging van oud en de vorming van nieuw materiaal bevinden zich in een permanent dynamisch evenwicht. Binnen ongeveer zeven jaar vervangt een mens ruwweg 90% van het materiaal waaruit hij of zij is opgebouwd. Deze voortdurende uitwisseling van stof is vergelijkbaar met een bron, die min of meer zijn vorm en functie behoudt, maar waarin de watermoleculen steeds anders zijn.
In principe is het niet noodzakelijk dat een levend organisme veroudert en sterft, zolang het maar het vermogen behoudt om te herstellen en te vernieuwen
Veroudering en dood moeten dan ook niet als onvermijdelijk worden beschouwd, temeer daar biologische systemen over tal van mechanismen beschikken om schade te herstellen en defecte cellen te vervangen. In principe is het niet nodig dat een levend organisme veroudert en sterft, zolang het maar de mogelijkheid behoudt om te herstellen en te vernieuwen. Niettemin is veroudering gevolgd door de dood een basiskenmerk van het leven, aangezien de natuur regelmatig bestaande organismen door nieuwe moet vervangen. Door variaties in hun genetisch materiaal als gevolg van mutaties of recombinatie hebben deze nieuwe individuen verschillende kenmerken, die in de loop van hun leven worden getest op een betere aanpassing aan de bestaande milieuomstandigheden. Onsterfelijkheid zou dit systeem van mutatie en aanpassing verstoren, aangezien het afhankelijk is van de beschikbaarheid van ruimte voor nieuwe en verbeterde levensvormen. De dood is dus de basisvoorwaarde voor een wrijvingsloze en snelle ontwikkeling van nieuwe soorten die zich met succes kunnen aanpassen aan veranderende milieuomstandigheden. Dit is een evolutionair principe.
… de dood heeft bij veel, zo niet alle, levende organismen een programmatisch karakter
De dood van een organisme wordt dus niet alleen overgelaten aan ecologische factoren zoals ziekte, ongeluk of predatie. Om de uitwisseling van bestaande organismen met nieuwe varianten te verzekeren, is de dood een inherente eigenschap vanaf het eerste moment van ontwikkeling. Levensduur en dood zijn duidelijk geprogrammeerd, een hypothese die bekend staat als genetisch geprogrammeerde veroudering. Deze theorie is niet bijzonder controversieel onder wetenschappers, ook al gebruiken zij vaak slijtage-argumenten.
De programmatheorie verklaart veroudering niet noodzakelijkerwijs als een langzaam verlies van lichaamsfuncties – er zijn zelfs veel organismen die op het toppunt van hun fysiologische mogelijkheden sterven. Een groot aantal plantensoorten sterft bijvoorbeeld kort na de bloei, en er zijn duizenden diersoorten, waaronder insecten, wormen en vissen, waarbij de dood onmiddellijk na de voortplanting optreedt of zelfs kort na een geslaagde paring. Een van de meest dramatische voorbeelden is de mannelijke Argiope-spin, die kort na de paring sterft door een geprogrammeerde stopzetting van de hartslag en vervolgens door het wijfje wordt opgegeten. De programmatheorie wordt verder ondersteund door mutantvarianten van Drosophila en knaagdieren die langlevende nakomelingen produceren (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), alsmede door menselijke genetische defecten zoals het syndroom van Werner en andere vormen van progeria (versnelde veroudering). Apoptose – de geprogrammeerde en intrinsiek vrijgegeven dood van cellen – staat ook bekend als een kenmerkend en absoluut noodzakelijk verschijnsel van normale groei en ontwikkeling (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Deze voorbeelden laten duidelijk zien dat de dood bij veel, zo niet alle, levende organismen een programmatisch karakter heeft.
De programmatische these wordt verder ondersteund door waarnemingen dat elk organisme een fysiologische levensduur heeft die zeer karakteristiek is voor zijn soort (Prinzinger, 1996). Er zijn grote variaties in levensduur tussen verschillende soorten, maar binnen een soort is de potentiële levensduur relatief constant. Zo is de maximale duur van het menselijk leven in de loop van duizenden jaren nauwelijks veranderd. Hoewel steeds meer mensen een hogere leeftijd bereiken als gevolg van betere medische zorg en voeding, blijft de karakteristieke bovengrens voor de meeste mensen de in de Bijbel genoemde vierentachtig (80) jaar. In 2002 leefden Duitse vrouwen gemiddeld 82,0 jaar (in 1881 was dat 38,5 jaar) en mannen 75,5 jaar (1881, 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Het verschil in levensduur tussen mannen en vrouwen is ook een algemeen kenmerk van alle culturen.
De dramatische stijging van de gemiddelde levensverwachting tussen 1881 en 2002 is niet te danken aan een stijging van de potentiële levensduur, maar van de ecologische levensduur, die de sterfte door ziekten, ongevallen, verhongering, het bezwijken aan roofdieren enzovoort omvat. Het is de gemiddelde bereikbare leeftijd die een lid van een bevolking onder normale ecologische omstandigheden kan bereiken. De potentiële of fysiologische levensduur sluit deze oorzaken echter uit en is de maximale leeftijd die een organisme kan bereiken voordat “natuurlijke” factoren het leven beëindigen. Met andere woorden, de typische grenzen van de fysiologische, maar niet van de ecologische levensduur, liggen bij de mens genetisch vast voor beide geslachten. Dit geldt voor de mens in bijna alle culturen en voor alle rassen, maar ook voor dieren, voor zover bekend. Bovendien zijn, zoals hieronder wordt aangetoond, de fysiologische levensduur – en zelfs de verschillende levensfasen, zoals embryogenie, jeugdstadium en volwassenheid – bij alle organismen sterk gecorreleerd met de lichaamsmassa (Prinzinger, 1990).
Het is daarom van essentieel belang te zoeken naar de onderliggende genetische oorzaak die de levensduur bepaalt. Een voor de hand liggende kandidaat is de lichaamsmassa, die een allometrische en genetisch bepaalde relatie heeft tussen grootte en functie (Calder, 1984; Peters, 1983); de bekendste associatie is dat een grotere lichaamsgrootte sterk gecorreleerd is met een langere levensduur (Fig 1A). Bij de meeste dieren vertoont de chronologische levensduur (A), gemeten in dagen of jaren, een sterke correlatie met de lichaamsmassa (M) volgens de algemene vergelijking:
Schematische weergave van de allometrie (log-log schaal) van (A) levensduur, (B) stofwisselingssnelheid en (C) totaal levenslang energieverbruik.
Dat wil zeggen dat de fysieke of chronologische levensduur van de meeste dieren consequent varieert met de vierkantswortel van de lichaamsmassa. Alleen de coëfficiënt a vertoont een duidelijk verschil tussen de taxa, terwijl de exponent vrijwel constant is (algemeen bereik, 0,23-0,27). Deze correlatie geldt niet alleen voor volwassen dieren, maar ook voor andere levensfasen; zo vertonen de chronologische duur van de embryogenese, de ontogenese en de volwassen fase bij vogels identieke massacorrelaties (Fig 2; Prinzinger, 1979, 1990). Wij vinden ook dat een bijna identieke exponent geldt voor vele andere biologische tijden (Fig 3). Het lijkt duidelijk dat deze allometrie van zeer groot belang is voor de fysiologische levensduur.
Duur van de drie levensfasen bij vogels uitgedrukt in verschillende tijdseenheden.
Voorbeelden voor de allometrie van verschillende fysiologische tijden (log-log schaal) bij vogels en zoogdieren. Zij vertonen alle een massa-afhankelijkheid die ongeveer evenredig is met M+0,25 (zelfde helling van de curven). De getallen tussen haakjes geven het theoretische maximum aantal van die cycli tijdens één leven weer (gebaseerd op de berekeningsprocedure van fig. 1; Prinzinger, 1996).
Als de levensduur genetisch bepaald is, is het logisch te veronderstellen dat er een interne klok bestaat die op een of andere manier de tijd meet en het verouderingsproces stuurt. Als er geen ecologische invloeden zijn, bepaalt deze klok uiteindelijk de dood als laatste stap in een vast programma. Deze laatste stap kan ook bestaan uit een lange opeenvolging van verschillende processen – veroudering op zich. De klok zelf moet in staat zijn de fysiologische in plaats van de chronologische leeftijd te volgen, die natuurlijk de voornaamste determinant van de levensduur zou moeten zijn.
De vraag is dan wat deze klok doet ’tikken’. Er is een groot aantal theorieën over wat de verouderingsprocessen stuurt (tabel 1), maar geen daarvan kan gemakkelijk bepalen of het verschijnsel de klok zelf is of een nevenmechanisme dat door de klok wordt gestuurd. Dit laatste zou in verschillende organismen heel verschillend kunnen zijn, terwijl de klok zelf voor alle organismen een tamelijk vergelijkbare structuur zou moeten hebben.
Tabel 1
| Slijtage-effecten | Na verloop van tijd wordt het levende organisme “onbruikbaar”, houdt het op met werken en sterft het. (De volgende theorieën kunnen onder deze algemene theorie worden samengevat.) |
| Aantasting van de immuunfunctie | Aantasting van de immuunfunctie leidt tot ziekte en dood. Veroudering kan staan voor verslechtering van het immuunvermogen. |
| Somatische mutatie | Geaccumuleerde schade aan cellulaire componenten leidt tot een veranderde cellulaire functie. Veroudering kan geaccumuleerde cellulaire schade op moleculair niveau vertegenwoordigen. |
| Vrije radicalen | Hoog reactieve, oxidatieve vrije radicalen beschadigen cellulaire componenten. Veroudering kan geaccumuleerde schade door vrije radicalen vertegenwoordigen. |
| Kruiskoppeling van macromoleculen | Er vormen zich abnormale chemische bindingen tussen cellulaire structuren en cellulaire componenten, zoals collageen, en resulteren in een veranderde cellulaire functie. Veroudering kan geaccumuleerde schade in macromoleculen vertegenwoordigen. |
| Metabole oorzaken | Metabole uitputting veroorzaakt verslechtering van het organisme. Veroudering kan staan voor metabolische uitputting. |
| Soortspecifiek beperkt vermogen van cellen om zich te delen | Deze theorie is gebaseerd op de waarneming dat normale cellen in weefselkweek zich slechts een bepaald aantal keren delen en dan sterven. |
| Genetische programmatheorie | De levensduur die wordt afgesloten met de dood is een genetisch bepaalde eigenschap. |
Daarnaast moet deze biologische klok op cellulair niveau werken. Dit is ook de onderliggende basis van een van de bekendste theorieën op dit gebied tot nu toe, die stelt dat cellen een vast maximaal mitotisch vermogen hebben, bekend als de Hayflick-limiet (Hayflick, 1980), die specifiek is voor elke soort. Deze stelling wordt ondersteund door de waarneming dat het aantal in vitro celdelingen bij de mens omgekeerd evenredig is met de leeftijd: hoe ouder het individu, hoe minder celdelingen kunnen worden bereikt voordat de cellen verouderen en afsterven. In onze visie zou de cellulaire klok dus de biologische tijd meten in aantallen mitotische celdelingen. De in tabel 1 genoemde mechanismen zouden slechts factoren zijn die uiteindelijk de dood van het individu veroorzaken. Toch zijn er veel vragen die niet door deze theorie kunnen worden verklaard – veroudering van protozoa bijvoorbeeld, of de grote verschillen in het aantal maximale mitotische delingen tussen verschillende taxa. Bovendien zijn slechts enkele soorten onderzocht om te bepalen of hun cellen de Hayflick-limiet vertonen.
We bereiken een vaste fysiologische leeftijd wanneer het organisme een ruwweg constante hoeveelheid energie verbruikt totdat de interne klok de dood inluidt
Met betrekking tot de vraag hoe protozoa verouderen, werd aangenomen dat eencellige organismen potentieel onsterfelijk waren – d.w.z. dat ze een onbeperkte capaciteit voor celdeling moesten hebben om zo lang te kunnen overleven. Recente studies suggereren echter dat de celdelingen niet altijd gelijk zijn, zodat de resulterende dochtercellen verouderingsverschijnselen kunnen vertonen en zelfs een “natuurlijke” dood kunnen ondergaan. Toevallig geldt dit ook voor bacteriën (Ackermann et al, 2003).
Op basis van ons eigen werk (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) en de ideeën van Rubner (1908) en Pearl (1928), hebben wij een andere theorie naar voren gebracht over hoe de cellulaire klok de tijd meet om de veroudering te controleren. Wij beschikken thans over een grote hoeveelheid gegevens over het energiemetabolisme bij de mens, bij zoogdieren en vooral bij vogels. Net als de levensduur heeft de energieomzet voor verschillende organismen een vaste wiskundige relatie met de totale lichaamsmassa. Ook deze relatie is exponentieel en is in principe gelijk voor alle soorten en voor alle ontwikkelingsfasen (Fig 1B). Het massaspecifieke energiemetabolisme (S) in organismen correleert met de lichaamsmassa (M) volgens de vergelijking:
waarin S varieert met de vierkantswortel van de lichaamsmassa (M-0,25). In tegenstelling tot de levensduur is dit verband omgekeerd: hoe groter het organisme, hoe lager de stofwisselingssnelheid. Deze correlatie is een fundamenteel fysiologisch feit, getest op duizenden soorten en zoals in vergelijking , varieert de exponent van 0,23-0,27. Zoals voor de allometrie van de tijd is vastgesteld, geldt zij niet alleen voor de volwassenheid, maar ook voor het embryonale en het juveniele stadium bij vogels. Er is slechts een gering verschil in de coëfficiënt b tussen taxa, zoals ook werd gevonden bij de massacorrelatie voor levensduur.
De volgende vraag is hoeveel energie verbruikt een organisme gedurende zijn gehele levensduur? Met behulp van vergelijkingen en , kunnen we het totale massaspecifieke metabolisme TM (J/g) tijdens de levensduur berekenen als het product van A en energieproductie S:
waarbij TM onafhankelijk is van de lichaamsmassa en constant is voor alle organismen, ongeacht hun fysieke levensduur (Fig 1C) omdat a en b constant zijn voor elke taxa. Met andere woorden, de fysiologische levensduur wordt uitgedrukt in eenheden van energiemetabolisme per gram, en is bijna identiek binnen een diertaxon (Rahn, 1989). Een vaste fysiologische leeftijd wordt bereikt wanneer het organisme een ruwweg constante hoeveelheid energie verbruikt, totdat de inwendige klok de dood inluidt. Uiteraard kunnen er grote verschillen in levensduur worden aangetroffen tussen soorten van verschillende grootte en op verschillende evolutionaire niveaus.
De absolute hoeveelheid energie die mitochondriën kunnen genereren, kan dus uiteindelijk de levensduur van het gastorganisme bepalen
Deze bevindingen zijn goed onderbouwd op basis van uitgebreide gegevens van meer dan honderd soorten. Evenals voor de stofwisselingssnelheid geldt deze relatie klaarblijkelijk niet alleen voor vogels, maar ook voor vele andere organismen, waaronder de mens. Enkele specifieke voorbeelden, naast de meer algemene en daarom belangrijkere overwegingen die hierboven zijn vermeld, illustreren op levendige wijze verschillende aspecten van deze theorie (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Deze verbanden kunnen worden gevonden voor zoogdieren, reptielen en andere dieren, en zelfs planten (Peters, 1983; Calder, 1984), en ook voor vele andere fysiologische parameters (Fig 3, zijbalk en Tabel 2). In deze en andere groepen verschillen alleen de coëfficiënten a en b. Niettemin vertonen zij alle een ongeveer gelijke duur van hun levensstadia – en dus een vrijwel gelijke levensduur – wanneer de duur van hun leven wordt gemeten in energie-eenheden.
Tabel 2
| Factor | Uitleg |
|---|---|
| Genetica | Mensen met langer levendegeleefde voorouders hebben meer kans om zelf lang te leven. |
| Geslacht | Vrouwen leven langer dan mannen. |
| Ras | Mensen van langere en zwaardere rassen leven langer dan die van kortere of slankere rassen. |
| Geboorte | Leptosomale types (met slanke ledematen) leven langer. |
| Ligging | Diegenen die in een gematigd klimaat of in een rustige stad of dorp wonen, leven langer. |
| Huwelijkse staat | Getrouwde mensen leven langer. |
| Gezondheid | Niet-rokers leven langer dan rokers. Matige drinkers leven langer dan mensen met een hoog alcoholgebruik. Mensen met een redelijke voeding leven langer dan mensen die ondervoed zijn. |
| Financiële status | Mensen die financieel zeker zijn en minder geldzorgen hebben, leven langer. |
| Werk | Mensen die eerder geestelijk dan lichamelijk werk verrichten, leven langer. Mensen met een evenwichtig werkleven en minder stress leven langer. |
Voorbeelden van het verband tussen energieomzet en levensduur
-
De levensduur (tijd tot de volgende deling) van veel eencellige organismen wordt gehalveerd wanneer hun stofwisselingssnelheid wordt verdubbeld door de temperatuur van het medium te verhogen.
-
Dieren die “zuinig” met energie omgaan, worden bijzonder oud. De trage krokodillen en schildpadden zijn potentiële dierlijke Methusalmen.
-
Papegaaien en roofvogels worden vaak in kooien gehouden. Omdat ze het leven niet kunnen ‘ervaren’, bereiken ze in gevangenschap een hoge levensduur.
-
Ongewervelde dieren zijn de zeer actieve octopussen, die slechts 4-6 jaar oud worden. Even grote, maar onbeweeglijke schelpdieren worden gemakkelijk 20-40 jaar.
-
Dieren die energie besparen door een winterslaap te houden of in lethargie te blijven, zoals vleermuizen en egels, leven veel langer dan dieren die altijd actief zijn. Dit is vooral duidelijk bij nauw verwante dieren. Zo kunnen spitsmuizen met witte tanden en spitsmuizen met rode tanden onderscheiden worden door het al dan niet aanwezig zijn van een toestand van lethargie om energie te sparen. Witkeelspitsmuizen (die in staat zijn tot lethargie) worden veel ouder (4-6 jaar) dan hun bijna even grote roodkeelspitsmuizen (2-3 jaar), die niet in staat zijn tot lethargie.
-
De stofwisselingssnelheid van muizen kan worden verlaagd met een zeer lage voedselconsumptie (calorische restrictie of hongerdieet). Ze kunnen twee keer zo lang leven als hun verzadigde kameraden.
-
Mannelijke castraten (ratten en mannen) vertonen een duidelijke verlenging van de levensduur (5,3-8,1 jaar bij ratten, >14 jaar bij mensen). Hun energieomzet is aanzienlijk lager.
-
Vrouwtjes leven ongeveer 10% langer dan mannetjes. De stofwisselingssnelheid bij mannetjes is hoger en verklaart ruwweg hun kortere levensduur. Ze leven ‘energetisch’ intensiever, maar niet zo lang.
-
Hyperfunctie van de schildklier met verhoogde stofwisselingssnelheid verkort de levensduur, hoewel dit niet wordt waargenomen bij hypofunctie.
-
Dieren met een hoog energieverbruik hebben een kortere levensduur dan minder actieve of traag bewegende soorten. Slome schildpadden en mosselen worden zeer oud, terwijl hectische kolibries en spitsmuizen een kort leven beschoren is.
-
Het onthouden van energie-inname verlengt de levensduur bij mensen, knaagdieren en andere dieren.
-
Calorische restrictie verlengt de levensduur door de veroudering bij talrijke soorten uit te stellen (bijvoorbeeld Saccharomyces, Caenorhabditis en Drosophila; Wood et al, 2004).
-
Mensen met een zittende levensstijl en die meer slaap hebben, leven langer dan mensen die zware lichamelijke arbeid verrichten.
We kunnen natuurlijk voorbeelden en argumenten vinden die deze theorie tegenspreken (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), maar geen enkele theorie is zonder uitzonderingen. Omgekeerd kan een theorie met zo’n grote universaliteit voor alle levende organismen bewezen noch weerlegd worden door voorbeelden die gebaseerd zijn op zeer weinig of enkele diergroepen – waaronder de voorbeelden in tabel 1.
Wat is er speciaal aan deze theorie van maximale metabolische omvang? Samen met voortplanting en prikkelbaarheid, is metabolisme de derde fundamentele systemische eigenschap van organismen, en dus van het leven zelf. Maar in tegenstelling tot de andere twee eigenschappen is de stofwisseling vrijwel identiek voor alle levende wezens die in zuurstof leven en zuurstof inademen – waaronder veel bacteriën, eencelligen, planten en dieren – aangezien alle aërobe organismen identieke stofwisselingsroutes met dezelfde tussenproducten en enzymen gebruiken om materie in energie om te zetten. Er is dus in principe geen verschil tussen een eencellig organisme en de mens of tussen een vogel en een boom. Een dergelijk algemeen systeem zou dus zeer geschikt zijn als timer voor de levensduur. En aangezien alle stofwisselingstrajecten terugkoppelingselementen bevatten, zou het niet al te ingewikkeld zijn om een fysiologisch mechanisme voor te stellen dat de tijd meet in termen van de energie die wordt verbruikt.
Praktisch alle organismen produceren energie in de mitochondriën, die voedingsmiddelen oxideren door ze te combineren met zuurstof om ATP te maken. Deze cellulaire energiecentrales waren waarschijnlijk ooit zelfstandige organismen die leken op bacteriën, die in de loop van de evolutie als energieproducenten in cellen werden “opgenomen” en nu in symbiose leven met de “gastheer”-cel. Zij delen zich onafhankelijk en hebben hun eigen erfelijke stof. Hoe hoog de cellen in de loop van miljoenen jaren evolutie ook zijn ontwikkeld, de mitochondriën zelf zijn nauwelijks veranderd. Ongeacht of zij energie produceren in een eenvoudig eencellig organisme of in een complex zoogdier, zij zijn zowel in hun structuur als in hun algemene functie oeroud gebleven. En – dit is bijzonder belangrijk – zelfs zij hebben slechts een beperkte functionaliteit en een beperkte levensduur. Ongeacht hun gastheerorganisme, waarvan de levensduur blijkbaar sterk kan variëren in lengte, gemeten in fysische eenheden, kunnen de mitochondriën slechts een bepaalde hoeveelheid energie produceren voordat zij ophouden te functioneren. De absolute hoeveelheid energie die de mitochondriën kunnen opwekken kan dus uiteindelijk de levensduur van het gastorganisme bepalen. De hoeveelheid energie die op een bepaald moment reeds is geproduceerd, kan bovendien informatief zijn over de fysiologische ontwikkelingstijd (geleverde inspanningen) in het verleden, omdat voor bepaalde synthesen altijd specifieke hoeveelheden energie nodig zijn, onafhankelijk van de evolutionaire toestand van de gastheer. Vele wetenschappers over de gehele wereld zijn thans bezig met het onderzoek van deze mitochondriale theorie van de veroudering. Zij wordt het vaakst genoemd in verband met schade aan het mitochondriale membraan die wordt veroorzaakt door vrije radicalen.
…de slijtage en het functieverlies van technische voorwerpen en de veroudering en de dood van een levend organisme zijn fundamenteel verschillende processen
Een ander positief aspect van de theorie van de maximale metabolische omvang is dat zij zeer toegankelijk is voor experimenteel onderzoek. De snelheid van het energiemetabolisme zou dus een fylogenetisch oude, eenvoudige en algemene parameter zijn waarmee biologische systemen hun genetisch bepaalde fysiologische tijd meten. Het moet niettemin herhaald worden: het is slechts een theorie.