In het vorige nummer van Critical Care tonen Friesecke en collega’s aan dat de overlevingskans van patiënten met ernstige melkzuurvergiftiging ten gevolge van metformine-accumulatie opvallend hoger kan zijn dan verwacht op basis van de initiële klinische evaluatie .

Metformine is tegenwoordig het eerstelijnsmedicijn bij uitstek voor de behandeling van volwassenen met type 2 diabetes . Het is het op vijf na meest voorgeschreven geneesmiddel in de Verenigde Staten (> 50 miljoen recepten in 2009) en wordt door bijna 1,5% van de Italiaanse bevolking genomen .

Metformine is een veilig geneesmiddel bij correct gebruik bij goed geselecteerde patiënten. Met name zijn er geen gevallen van melkzuurose gemeld (een relatief vaak voorkomende bijwerking van andere biguanideverbindingen) in 347 trials met 70.490 patiëntjaren metforminegebruik. De praktijk kan echter verschillen van de onderzoeksomgeving en melkzuurose is herhaaldelijk, zij het zelden, waargenomen bij patiënten die met metformine werden behandeld. Het aantal meldingen bij het Zweeds Vergiftigingen Informatie Centrum voor metforminevergiftiging is de afgelopen tien jaar vertienvoudigd, waarbij in 2007 en 2008 25 gevallen van ernstige melkzuurvergiftiging werden gemeld . Volgens de American Association of Poison Control Centers kan metformine in 2008 hebben bijgedragen tot 21 sterfgevallen in de VS. Negenenveertig gevallen van melkzuurocose en accidentele accumulatie van metformine werden gemeld aan het antigifcentrum van Pavia (Italië) van januari 2005 tot augustus 2010, met 11 sterfgevallen tot gevolg. Aangezien het gebruik van metformine voortdurend toeneemt – in de VS en Italië is er een stijging van 10 tot 15% van het aantal voorschriften per jaar – kunnen gerelateerde gevallen van melkzuurvergiftiging minder zeldzaam worden.

De term metformine-geassocieerde melkzuurvergiftiging verwijst naar elk geval van melkzuurvergiftiging dat zich ontwikkelt bij een patiënt die behandeld wordt met metformine, zonder verder mechanistisch inzicht. In de meeste gevallen kan melkzuurvergiftiging echter niet rechtstreeks worden toegeschreven aan het gebruik van metformine, maar is zij eerder afhankelijk van een gelijktijdige lage cardiac output, anemie, hypoxemie of leverfalen. De term metformine-geïnduceerde melkzuurose verwijst specifiek naar gevallen die niet kunnen worden verklaard door een andere belangrijke risicofactor dan overdosering metformine . Het onderscheid tussen deze twee entiteiten is soms zeer subtiel en metformineaccumulatie kan naast andere risicofactoren bestaan, die allemaal bijdragen aan de pathogenese van melkzuurose.

De huidige case-serie omvat 10 patiënten die zijn opgenomen op de intensive care met melkzuurose en metformineaccumulatie als gevolg van nierfalen . Bij opname was de arteriële pH 6,75 ± 0,13 en de lactatemie 19 ± 5 mmol/l. De Simplified Acute Physiology Score II was 88 ± 23 en de voorspelde mortaliteit was 96%. Acht (80%) patiënten kregen een hartstilstand tijdens hun verblijf op de intensive care. De behandeling bestond uit ondersteuning van de vitale functies en niervervangingstherapie. Ondanks de dramatische ernst van de klinische presentatie, was de overleving in het ziekenhuis 50%. Daarentegen waren er geen overlevenden van 31 patiënten met een even ernstige melkzuurvergiftiging door andere oorzaken (voornamelijk cardiogene, septische of hemorragische shock) die in dezelfde periode in dezelfde instelling waren opgenomen.

Deze bevinding is in overeenstemming met eerdere waarnemingen. Bij 49 patiënten behandeld met metformine die ernstige melkzuurvergiftiging ontwikkelden, was de overleving 17% bij degenen zonder accumulatie van het geneesmiddel (dat wil zeggen, melkzuurvergiftiging was eigenlijk te wijten aan een andere precipiterende gebeurtenis) en was 71% bij degenen met accumulatie van metformine, ondanks een vergelijkbare ernst van hyperlactatemie . In een andere serie overleed één op de 10 (10%) patiënten met melkzuurvergiftiging die waarschijnlijk het gevolg was van metformineaccumulatie, ondanks een aanvankelijk voorspelde mortaliteit van ongeveer 55%. Wij hebben onlangs de gegevens van 24 kritisch zieke patiënten met melkzuurvergiftiging en bewezen of waarschijnlijke metforminevergiftiging opnieuw bekeken. Ondanks een verwachte mortaliteit van 70%, bedroeg de waargenomen mortaliteit 21%. Zelfs patiënten met een aanvankelijke arteriële pH-waarde van 6,62, een lactatemie van 33 mmol/l of een Simplified Acute Physiology Score II van 87 overleefden tot ontslag uit het ziekenhuis.

Dat melkzuurvergiftiging een slechte prognose met zich meebrengt is al tientallen jaren bekend. Het is echter onwaarschijnlijk dat melkzuur op zich de verklaring is voor deze associatie. De productie van lactaat is inderdaad een adaptieve reactie op een dreigend energietekort. Deze reactie levert enige energie en een kans voor cellen om te overleven, zelfs wanneer de beschikbaarheid of het gebruik van zuurstof gebrekkig is. Kankercellen leveren in zekere zin het beste bewijs dat een overproductie van lactaat een efficiënte reactie op hypoxie is. Door hoofdzakelijk te steunen op anaërobe stofwisseling kunnen kwaadaardige cellen niet alleen overleven maar zelfs woekeren in een hypoxische omgeving, zodat de tumorgroei de angiogenese kan overtreffen. Volgens de theorie van lactaatshuttles voorgesteld door Brooks, kan lactaat fungeren als een oxidatief substraat uitgewisseld tussen cellen en weefsels . Acidose zelf kan ontstaan als een adaptieve reactie op inadequate energievoorziening en kan de levensvatbaarheid van de cellen verlengen.

De prognose van melkzuur acidose hangt voornamelijk af van het onderliggende mechanisme en van de reversibiliteit ervan. Wanneer melkzuurose te wijten is aan ophoping van metformine, dan kan niervervangingstherapie de toxische stof efficiënt verwijderen (dat wil zeggen, metformine en niet lactaat!) en kan de prognose verrassend goed zijn. De situatie kan veel complexer en minder gemakkelijk omkeerbaar zijn wanneer melkzuurvergiftiging hoofdzakelijk te wijten is aan ernstige hypoxie of weefselhypoperfusie.

Gebaseerd op huidige en vroegere waarnemingen, kan men besluiten dat de beslissing om een patiënt met vermoedelijk door metformine veroorzaakte melkzuurvergiftiging te behandelen (of niet te behandelen) niet alleen gebaseerd kan worden op de ernst van de klinische presentatie. Persoonlijk zijn wij van mening dat de behandeling van de kritiek zieke patiënt altijd de verwijdering van het geneesmiddel moet omvatten, zolang accumulatie van metformine verantwoordelijk wordt geacht voor ernstige melkzuurvergiftiging. Aangezien een plasma-metforminedosering zelden beschikbaar is in de meeste centra, moet intoxicatie als zeer waarschijnlijk worden beschouwd wanneer melkzuurose en nierfalen ongewoon ernstig zijn, andere primaire verklaringen niet evident zijn en chronisch metforminegebruik wordt gemeld.