Abstract

Achtergrond. Nagaan of serum alanine aminotransferase (ALT) niveaus binnen het normale bereik geassocieerd zijn met augmentatie index (AIx) en cardiometabole risicofactoren bij niet-drinkers en drinkers in de Chinese gemeenschapspopulatie. Methoden. Er waren 4165 deelnemers met serum ALT niveaus binnen het normale bereik. Resultaten. Alcohol drinken werd waargenomen bij 1173 deelnemers (28,2%). In multivariate analyse, waren serum ALT niveaus van niet-drinkers onafhankelijk geassocieerd met leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), hypertensie, diabetes mellitus, diastolische bloeddruk, triglyceride, lage-densiteit lipoproteïne-cholesterol (LDL-c), en AIx, terwijl serum ALT niveaus van drinkers onafhankelijk geassocieerd waren met leeftijd, geslacht, BMI, triglyceride, en LDL-c (voor allen). Conclusies. Associaties van serum ALT niveaus binnen het normale bereik met leeftijd, geslacht, lichaamslengte en -gewicht, en bloedlipiden waren gelijktijdig aanwezig bij deelnemers met en zonder alcohol drinken, terwijl associaties van serum ALT niveaus binnen het normale bereik met AIx, bloeddruk, en glucose eerder werden gezien bij niet-drinkers dan bij drinkers. Deze bevindingen leveren niet alleen het bewijs dat serum ALT niveaus, zelfs binnen het normale bereik, verschillende associaties hebben met arteriosclerose en cardiometabole risicofactoren bij niet-drinkers en drinkers, maar zijn ook nuttig bij het begrijpen van de onderliggende pathofysiologische mechanismen die de leverfunctie linken aan arteriosclerose en cardiometabole risicofactoren.

1. Inleiding

De bezorgdheid over cardiometabole risicofactoren is een aandachtspunt geworden van onderzoekers en beoefenaars van de volksgezondheid. Een verhoging van het serum alanine aminotransferase (ALT) niveau is gesuggereerd om de aanwezigheid van abnormale leverfunctie bij patiënten met cardiometabole risicofactoren aan te duiden. Serum ALT niveaus zijn ook geassocieerd met cardiometabole risicofactoren, waaronder leeftijd, geslacht, lichaamslengte en gewicht, en bloeddruk, glucose, en lipiden. Maar deze associaties zijn niet volledig geanalyseerd binnen het normale bereik van serum ALT-spiegels, en dus moet de betekenis van serum ALT-spiegels binnen het normale bereik worden geëvalueerd in relatie tot deze cardiometabole risicofactoren . Bovendien kunnen de studies bij klinische patiënten niet de associaties weerspiegelen tussen serum ALT niveaus en cardiometabole risicofactoren bij populaties die in de gemeenschap wonen, en deze associaties kunnen verschillen per etniciteit. Er zijn echter weinig grootschalige studies naar deze associaties uitgevoerd in de Chinese gemeenschapspopulatie.

Naast de traditionele cardiometabole risicofactoren, is augmentatie-index (AIx) een belangrijke indicator van arteriële compliance, en een daling van AIx gaat gepaard met verhoogde arteriosclerose . Voor zover wij weten, is er echter geen studie die de associatie tussen serum ALT niveaus en AIx over de hele wereld evalueert. Ondertussen zijn de associaties van serum ALT niveaus met AIx en cardiometabole risicofactoren beïnvloed door alcohol drinken. Dienovereenkomstig onderzocht de huidige analyse of serum ALT niveaus binnen het normale bereik geassocieerd waren met AIx en cardiometabole risicofactoren bij niet-drinkers en drinkers in de Chinese gemeenschapspopulatie.

2. Methoden

2.1. De huidige analyse bestond uit 4587 Han-Chinezen die minstens 18 jaar oud waren en die tussen mei 2007 en juli 2009 een routine gezondheidscontrole ondergingen in Peking. Er werd gebruik gemaakt van een gestratificeerde cluster-sampling methode. In de eerste fase van de steekproeftrekking werden drie districten (Fengtai, Shijingshan en Daxing) geselecteerd uit 18 districten in Beijing; in de tweede fase van de steekproeftrekking werden vier gemeenschappen geselecteerd uit deze districten; en in de derde fase van de steekproeftrekking werden deelnemers geselecteerd uit deze gemeenschappen. Verhoogde niveaus van serum ALT werden gedefinieerd als een enzym en waargenomen bij 422 deelnemers (9%). Nadat deze deelnemers waren uitgesloten, waren er 4165 deelnemers in de uiteindelijke analyse.

2.2. Gegevensverzameling en bloedafname

Deelnemers werd gevraagd ’s nachts te vasten (≥12 uur) en naar het plaatselijke gezondheidscentrum te gaan voor hun geplande afspraken. Een interview met behulp van een gestructureerde vragenlijst werd uitgevoerd op het moment van het bezoek van de deelnemers. Deze vragenlijst omvatte de demografische gegevens (leeftijd en geslacht) en het gedrag (alcohol drinken). Lengte en gewicht werden gemeten door goed opgeleide artsen volgens de standaardmethoden, en de body mass index (BMI) werd berekend uit gewicht in kilo’s gedeeld door lengte in meters in het kwadraat. De deelnemers werd gevraagd twee schoenen uit te trekken en luchtige kleren te dragen. De bloeddruk werd gemeten met een geijkte kwik sfygmomanometer (Yuwell Medical Equipment & Supply Co. Ltd., Jiangsu, China) nadat de deelnemers ≥5 minuten in zittende positie waren geweest. De bloeddruk werd twee keer na elkaar gemeten, met ≥1 minuut tussen de metingen. De gemiddelde waarden van de systolische en diastolische bloeddruk (SBP en DBP) werden gebruikt voor statistische analyse. Bloedmonsters waren beschikbaar voor biochemische analyse en werden getest door gekwalificeerd personeel blind voor andere informatie in ons centraal laboratorium. Serumniveaus van nuchtere bloedglucose (FBG), triglyceride, lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-c), lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL-c), en ALT werden geëvalueerd met behulp van enzymatische assays (Roche Products Ltd., Bazel, Zwitserland) op een volautomatische biochemische autoanalysator (COBAS c6000; Roche Products Ltd., Bazel, Zwitserland). Alcoholgebruik werd gedefinieerd als de consumptie van ten minste 30 gram alcohol per week gedurende ≥ 1 jaar. Hypertensie werd gediagnosticeerd door de aanwezigheid van hoge bloeddruk (≥140/90 mmHg) of het gebruik van antihypertensiva. Diabetes mellitus (DM) werd gedefinieerd als verhoogde FBG niveaus (≥7.0 mmol/L) of het gebruik van antidiabetische medicatie. Artery Pulse Wave Analysis

Pulse wave analysis werd uitgevoerd in de ochtend, in een rustige omgeving, en in rugligging om de AIx te beoordelen (HEM-9000AI; Omron Healthcare Inc., Kyoto, Japan). Radiale slagader werd zachtjes samengedrukt met de punt van een tonometer op de plaats van maximale pulsatie. De tonometer bevat een micromanometer die een zeer nauwkeurige registratie van de druk in de slagader. De systeemsoftware werd gebruikt om een gemiddelde radiale slagader golfvorm te berekenen, en de overeenkomstige centrale slagader druk golfvorm werd gegenereerd met behulp van een transfer functie van het instrument. AIx werd gedefinieerd als de verhouding van de augmentatie tot de polsdruk en uitgedrukt als percentage. Aangezien er een lineair verband is tussen de hartfrequentie en AIx, werd AIx gestandaardiseerd op een constante hartfrequentie van 75 slagen/minuut. De hartfrequentie in rust werd gemeten door auscultatie van het hart gedurende 1 minuut.

2.4. Statistische analyse

Continue variabelen met een normale verdeling werden uitgedrukt als gemiddelde en standaardafwijking. Continue variabelen met een scheve verdeling werden uitgedrukt als mediaan en interkwartiel bereik. Categorische variabelen werden uitgedrukt als aantal en percentage. Baseline karakteristieken werden gescheiden volgens de kwartielen van serum ALT niveaus als volgt: kwartiel 1 (≤10 U/L), kwartiel 2 (11-20 U/L), kwartiel 3 (21-30 U/L), en kwartiel 4 (31-40 U/L) en vergeleken met behulp van one-way variantie analyse voor continue variabelen met een normale verdeling, Kruskal-Wallis analyse voor continue variabelen met een scheve verdeling, en x2 analyse voor categorische variabelen. Om de associaties van serum ALT niveaus met cardiometabole risicofactoren te onderzoeken, werd de Pearson of Spearman correlatie gebruikt voor univariate analyse, en multivariate lineaire regressie analyse werd uitgevoerd na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI, hypertensie, DM, SBP, DBP, HR, triglyceride, HDL-c, LDL-c, FBG, en AIx. De drinkdosering werd gebruikt als een bijkomende aanpassingsfactor in multivariate analyse van drinkers. Serum ALT niveaus werden logaritmisch getransformeerd voor een betere fit van multivariate lineaire regressie analyse. Statistische analyse werd afzonderlijk uitgevoerd voor niet-drinkers en drinkers met behulp van het Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versie 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), waarbij een tweestaartwaarde van minder dan 0,05 als significant werd beschouwd.

3. Resultaten

De mediane (range) leeftijd van de totale populatie was 51 (18-96) jaar, en 46,9% (1953 deelnemers) waren mannen. Alcoholgebruik werd waargenomen bij 1173 deelnemers (28,2%). De drinkdosering had een mediaan (range) van 117 (31-1167) gram per week. Tabel 1 toont de karakteristieken van de niet-drinkers volgens de kwartielen van serum ALT niveaus. Deelnemers tussen de groepen hadden significant verschillende niveaus van leeftijd, BMI, SBP, DBP, triglyceride, HDL-c, LDL-c, FBG, en AIx en proporties van geslacht, hypertensie, en DM ( voor allen). Tabel 2 toont de kenmerken van de drinkers volgens de kwartielen van serum ALT niveaus. Deelnemers tussen de groepen hadden significant verschillende niveaus van BMI, SBP, DBP, HR, triglyceride, HDL-c, LDL-c, FBG, en drinkdosering en proporties van geslacht en DM (voor allen).

Associaties van serum ALT niveaus met cardiometabole risicofactoren werden eerst geëvalueerd door univariate analyse en dan door multivariate analyse (Tabel 3). In univariate analyse, waren serum ALT niveaus significant gerelateerd aan leeftijd, geslacht, BMI, hypertensie, DM, SBP, DBP, triglyceride, HDL-c, LDL-c, FBG, en AIx bij niet-drinkers, terwijl serum ALT niveaus significant gerelateerd waren aan geslacht, BMI, DM, SBP, DBP, triglyceride, HDL-c, LDL-c, FBG, en drink dosering bij drinkers ( voor allen). In multivariate analyse, waren serum ALT niveaus van niet-drinkers onafhankelijk geassocieerd met leeftijd, geslacht, BMI, hypertensie, DM, DBP, triglyceride, LDL-c, en AIx, terwijl serum ALT niveaus van drinkers onafhankelijk geassocieerd waren met leeftijd, geslacht, BMI, triglyceride, en LDL-c (voor allen). Serum ALT niveaus van drinkers waren ook onafhankelijk geassocieerd met drinkdosering ().

4. Discussie

Cardiometabole risicofactoren worden steeds meer geïdentificeerd, en patiënten met cardiometabole risicofactoren hebben vaak verhoogde niveaus van serum ALT. Serum ALT niveaus worden niet alleen veel gebruikt om de leverfunctie bij deze patiënten te controleren, maar zijn ook gecorreleerd met cardiometabole risicofactoren, zoals leeftijd, geslacht, lichaamslengte en gewicht, en bloeddruk, glucose, en lipiden. Maar deze associaties zijn niet volledig geanalyseerd binnen het normale bereik van serum ALT-spiegels, en dus moet de betekenis van serum ALT-spiegels binnen het normale bereik worden geëvalueerd in relatie tot cardiometabole risicofactoren. Bovendien kunnen de studies bij klinische patiënten niet de associaties weerspiegelen tussen serum ALT niveaus en cardiometabole risicofactoren bij populaties die in de gemeenschap wonen, en deze associaties zijn aangetoond te variëren bij verschillende etniciteiten. De meeste studies over deze associaties zijn echter niet uitgevoerd in de Chinese gemeenschapspopulatie. De huidige analyse toonde aan dat bij drinkers, serum ALT niveaus binnen het normale bereik onafhankelijk geassocieerd waren met leeftijd, geslacht, BMI, en bloeddruk, glucose, en lipiden, terwijl bij niet-drinkers, serum ALT niveaus binnen het normale bereik enkel geassocieerd waren met leeftijd, geslacht, BMI, en bloedlipiden maar niet met bloeddruk en glucose, wat de notie ondersteunt dat de associaties tussen serum ALT niveaus en cardiometabole risicofactoren bestonden zelfs binnen het normale bereik van serum ALT niveaus. Ondertussen heeft alcohol drinken een direct effect op serum ALT niveaus, en de huidige analyse gaf aan dat er onafhankelijke associaties waren van serum ALT niveaus met bloeddruk en glucose bij niet-drinkers in plaats van drinkers.

Naast de traditionele cardiometabole risicofactoren, is AIx een nuttig instrument om de arteriële compliance te evalueren, en de afname ervan gaat gepaard met verhoogde arteriosclerose. Voor zover wij weten, is de associatie tussen serum ALT en AIx echter niet overal ter wereld gedocumenteerd, en dit is de eerste studie die deze associatie onderzoekt in een Chinese populatie die in de gemeenschap woont. Bovendien wordt AIx significant beïnvloed door leeftijd, geslacht, lichaamslengte en gewicht, en bloeddruk, glucose, en lipiden, en multivariate analyse werd uitgevoerd na correctie voor deze traditionele cardiometabole risicofactoren in de huidige analyse. De huidige analyse toonde aan dat er bij niet-drinkers, eerder dan bij drinkers, een onafhankelijke associatie bestond tussen serum ALT niveaus en AIx, zelfs binnen het normale bereik van serum ALT niveaus, wat niet alleen het bestaan suggereert van een associatie tussen leverfunctie en arterioscleroserisico, maar ook het effect van alcohol drinken op deze associatie. In vroegere studies zijn serum ALT niveaus de meest geschikte biomarker van niet-alcoholische steatohepatitis als het leverenzym dat het nauwst gecorreleerd is met leverlipidenopstapeling. Bij leverziekten zijn verhoogde niveaus van serum ALT significanter geassocieerd met niet-alcoholische steatohepatitis dan met andere oorzaken van hepatitis (alcoholische hepatitis, chronische hepatitis B en C, en auto-immune hepatitis) , en het is geen wonder dat niet-alcoholische steatohepatitis significantere associaties heeft met arteriosclerose en cardiometabole risicofactoren dan andere soorten hepatitis.

Concluderend toonde deze grote Chinese gemeenschapsanalyse aan dat de associaties van serum ALT niveaus binnen het normale bereik met leeftijd, geslacht, lichaamslengte en -gewicht, en bloedlipiden gelijktijdig aanwezig waren bij deelnemers met en zonder alcohol drinken, terwijl de associaties van serum ALT niveaus binnen het normale bereik met AIx, bloeddruk, en glucose eerder werden gezien bij niet-drinkers dan bij drinkers. Deze bevindingen leveren niet alleen het bewijs dat serum ALT niveaus, zelfs binnen het normale bereik, verschillende associaties hebben met arteriosclerose en cardiometabole risicofactoren bij niet-drinkers en drinkers, maar zijn ook nuttig bij het begrijpen van de onderliggende pathofysiologische mechanismen die de leverfunctie linken aan arteriosclerose en cardiometabole risicofactoren.

Disclosure

Shihui Fu en Chunling Liu zijn de co-first auteurs. De financierende organisaties hadden geen rol in het ontwerp en de uitvoering van de studie; het verzamelen, beheren, analyseren en interpreteren van de gegevens; en de voorbereiding, beoordeling en goedkeuring van het manuscript.

Conflicts of Interest

De auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.

Acknowledgments

De auteurs zijn alle deelnemers aan de studie dankbaar voor hun deelname aan de studie. Deze studie werd ondersteund door subsidies van National Key Basic Research Project (2012CB517503 en 2013CB530804), Health Special Scientific Research Project van Chinese People’s Liberation Army (12BJZ34 en 14BJZ12), en Sanya Medical and Health Science and Technology Innovation Project (2016YW21).