Abstract
Hypercalciëmie is een bekende metabole complicatie van sarcoïdose, maar komt zelden voor. Langdurige hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen nefrocalcinose en chronisch nierfalen veroorzaken. Acuut nierfalen, hoewel beschreven, is ook een zeldzame presentatie van patiënten met sarcoïdose. Wij beschrijven twee patiënten met sarcoïdose, die zich presenteerden met ernstige hypercalciëmie en verslechterende nierfunctie. De parathyroïdhormoonspiegels werden adequaat onderdrukt. Dit leidde tot een uitgebreide zoektocht naar de oorzaak van de hypercalciëmie. Uiteindelijk, na een lymfeklierbiopsie in beide gevallen, werd de diagnose sarcoïdose vastgesteld, de hypercalciëmie verdween, en de nierfunctie verbeterde in beide gevallen na toediening van prednison.
1. Inleiding
Hypercalciëmie is een bekende metabole complicatie van sarcoïdose, maar is zelden een manifestatie. Hypercalciurie is de meest voorkomende afwijking van het calciummetabolisme met een prevalentie van 50-62% . Hoewel hypercalciëmie in 11% en nierstenen in 10% van de patiënten met sarcoïdose is gemeld, komt klinisch significante hypercalciëmie minder vaak voor en is over het algemeen asymptomatisch, en komt bij minder dan 5% van de patiënten voor. Aanhoudende onbehandelde hypercalciëmie en hypercalciurie kunnen leiden tot nefrocalcinose, niercalculi en nierinsufficiëntie. Wij rapporteren twee gevallen van sarcoïdose, waarbij de initiële presentatie duidelijk verhoogde serumcalciumwaarden en acuut nierfalen was, wat een diagnostische uitdaging vormde.
2. Geval 1
Een 56-jarige Kaukasische man werd in 3 maanden tijd driemaal in het ziekenhuis opgenomen voor terugkerende buikpijn. Hij beschreef het als een intermitterende krampende pijn, gelokaliseerd in het epigastrium, met enige uitstraling naar het linker onderkwadrant. Hij ervoer ook intermitterende misselijkheid, braken en waterige diarree. De pijn werd verergerd door op de rug te liggen en verbeterde door rechtop te zitten. Hij ontkende koorts, rillingen of andere bijkomende symptomen te hebben. Hij noteerde ook overmatige dorst en toegenomen urineren, maar ontkende dysurie of hematurie. Hij bleek aanhoudende hypercalciëmie en nierinsufficiëntie te hebben (zie tabel 1). Een controle van zijn medisch dossier toonde aan dat hij in de voorafgaande twee maanden tweemaal in het ziekenhuis was opgenomen met vergelijkbare symptomatologie. Telkens werd hypercalciëmie (serumcalcium 13,3 en 13,5 mg/dL, resp.) en acute nierinsufficiëntie (BUN 44 mg/dL en creatinine 2,1 mg/dL) vastgesteld. Serum- en urine-eiwitelektroforese waren negatief. De 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegel was 69 ng/mL (referentiebereik 22-67 ng/mL), en een gelijktijdig verkregen PTH-spiegel was 6,9 pg/mL (referentiebereik 14-72 pg/mL). Zijn medische voorgeschiedenis was alleen significant voor nefrolithiasis. Hij nam niet regelmatig medicijnen. Lichamelijk onderzoek toonde een bloeddruk van 129/80 mmHg, hartslag 80/min regelmatig. Hij was koortsig en leek niet in acute nood te zijn. Zijn cardiopulmonair onderzoek was onopvallend. Buikonderzoek toonde milde gevoeligheid in het epigastrium gebied en het linker onderkwadrant zonder tekenen van waakzaamheid of rigiditeit. De darmgeluiden waren actief. Een röntgenfoto van de acute abdominale serie toonde geen acuut proces. Laboratoriumonderzoek toonde een normale CBC en urine analyse. Het piekserumcalcium was 13,5 mg/dL (referentiebereik 8-10 mg/dL), en geïoniseerd calcium was verhoogd met 1,68 mmol/L (referentiebereik 1,10-1,30 mmol/L). Het serumcreatininegehalte was 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). De 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegel was verhoogd en de spiegel van parathyroïdhormoon (PTH) was voldoende onderdrukt (zie tabel 1). Het serum angiotensine converting enzyme niveau was verhoogd met 98 eenheden/L (referentiebereik 8-52 eenheden/L). Hij werd behandeld met intraveneuze vloeistofhydratatie en lisdiureticum terwijl de etiologie van de hypercalciëmie werd gezocht, inclusief een uitgebreid onderzoek naar occulte maligniteit en granulomateuze ziekten. Röntgenfoto’s van de borstkas waren normaal. CT scans van borst, abdomen en bekken werden uitgevoerd. De botscan was onopvallend. CT Borst onthulde subtiele mediastinale adenopathie (figuur 1), en daaropvolgende biopsie (figuren 2 (a) en 2 (b)) bevestigde de diagnose van sarcoïdose. Corticosteroïdtherapie werd gestart en de hypercalciëmie verdween uiteindelijk, en ook de nierfunctie verbeterde (BUN 32, creatinine 1,8 mg/dL).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| *Gemeten bij twee verschillende gelegenheden. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CT Borst die mediastinale lymfadenopathie toont.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biopsie van de lymfeklieren (laag vermogen). (b) Biopsie van de lymfeklieren (hoog vermogen).
3. Casus 2
Bij een 59-jarige Kaukasische vrouw werd tijdens een routineonderzoek van de poliklinische laboratoria hypercalciëmie en een verhoogde bloeddruk vastgesteld. Ze verklaarde dat ze zich goed had gevoeld. Ze ontkende enige voorgeschiedenis van vermoeidheid, misselijkheid, anorexia, constipatie, spierpijn, of veranderingen in het sensorium. Ze klaagde niet over polyurie of polydipsie. Zij verklaarde echter dat zij uit gewoonte overdag 32 tot 44 ounces water dronk. Ze was in de afgelopen zes maanden onbedoeld 25 pond afgevallen. Ze had een verre voorgeschiedenis van nefrolithiasis in 1960 en af en toe bilaterale heuppijn. Ze gaf ook een geschiedenis van verwijdering van een huidlaesie op de neus, die als “goedaardig” werd gerapporteerd. Ze ontkende dat ze vitamine of andere kruidensupplementen gebruikte. Er was geen familiegeschiedenis van endocriene stoornissen. Ze had geen voorgeschiedenis van het roken van tabak, het consumeren van alcohol, of het gebruik van illegale drugs. Ze had geen medicijnen gebruikt. Lichamelijk onderzoek toonde een verhoogde bloeddruk van 210/98 mmHg, die na behandeling aanzienlijk daalde tot 146/86. De orale temperatuur was 37,4°C; de pols had een regelmatig ritme met een snelheid van 80 spm. Ze was alert, georiënteerd, en leek niet in acute nood te zijn. Haar longen waren vrij bij auscultatie met normale ademhalingsinspanning. Een graad 2/6 systolische ejectie ruis werd gehoord over de linker sternale grens. De buik was zacht en niet gevoelig bij palpatie. Spierkracht was normaal en symmetrisch in alle extremiteiten. Ze bleek normochromische normocytische anemie te hebben met hemoglobine van 9,9 g/dL. Het serumcalciumgehalte was aanhoudend verhoogd over een periode van 6 maanden met een piekgehalte van 14,0 mg/dL (bereik van 11,4 tot 14,0 mg/dL). De nierfunctie was verstoord met een piek serumcreatinine van 2,4 mg/dL (bereik 1,7-2,4 mg/dL). BUN varieerde van 26 tot 32 mg/dL. Het 24-uurs urine calcium was verhoogd met 448 mg en 587 mg gemeten bij twee verschillende gelegenheden (referentiebereik 100-300 mg/ 24 uur). De serumfosfaat- en 25-hydroxyvitamine D-spiegels waren binnen de normale grenzen (zie tabel 1). De PTH-spiegel was adequaat onderdrukt en PTH-gerelateerd peptide (PTHrP) was verhoogd. Een diagnose van occulte maligniteit werd vermoed. Angiotensine-converting enzyme (ACE) was verhoogd (zie tabel 1). Röntgenfoto’s van borst en wervelkolom waren negatief, evenals een mammogram, beenmergbiopsie en botscan. Uitgebreide evaluatie bracht geen maligniteit aan het licht. CT-scan van de borst werd uitgevoerd als onderdeel van een maligniteit workup, en het toonde borderline mediastinale adenopathie in de paraaortale en pretracheale gebied en subcarinale regio (figuur 3). Biopsie van de lymfeklieren bevestigde de diagnose van sarcoïdose (Figuren 4(a) en 4(b)). Met steroïdenbehandeling loste de hypercalciëmie op (Ca = 9,2 mg/dL) en verbeterde ook de nierfunctie (BUN 21,3 mg/dL, creatinine 0,8 mg/dL).
CT Borst die mediastinale lymfadenopathie toont.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Lymfeklierbiopsie met niet-caseaserend granulomateuze verandering (laag vermogen). (b) Lymfeklierbiopsie met niet-caseating granulomateuze verandering (hoog vermogen).
4. Discussie
Hypercalciëmie is een veel voorkomende klinische entiteit die tegenwoordig wordt aangetroffen als gevolg van de routinematige chemiescreening met meerdere kanalen. De meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie in de polikliniek is primaire hyperparathyroïdie, terwijl maligniteit de meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie is bij gehospitaliseerde patiënten. Andere oorzaken van hypercalciëmie, waaronder sarcoïdose, zijn relatief zeldzaam. Onze beide patiënten presenteerden zich met sterk verhoogde serum calcium waarden (13.5 en 13.3 mg/dL), en er waren geen andere klinische aanwijzingen die wezen op sarcoïdose als diagnose. Beide patiënten hadden adequaat onderdrukte PTH-spiegels, wat suggereert dat de oorzaak van de hypercalcemie niet van het bijschildklierhormoon afhankelijk was. Patiënt 2 had ook een verhoogde PTHrP wat wees op een verhoogde kans op maligniteit. Beide patiënten ondergingen een uitgebreide, maar vergeefse zoektocht naar maligniteit.
Sarcoïdose is een idiopathische, multisysteem, en granulomateuze ziekte. Zij treft mensen van alle rassen en etnische groepen van alle leeftijden. De piekincidentie ligt tussen 20 en 39 jaar. De incidentie onder Afro-Amerikanen is ongeveer driemaal zo hoog als onder blanke Amerikanen en treedt meestal op latere leeftijd op.
De fundamentele afwijking bij sarcoïdose is de vorming van immuungranulomen in verschillende organen. De longen en de intrathoracale lymfeklieren zijn de belangrijkste betrokken orgaansystemen, maar elk orgaan kan worden aangetast. Tot de meest voorkomende plaatsen van extrathoracale betrokkenheid behoren de perifere lymfeklieren, de ogen, de huid en de lever, die elk in ongeveer 10-25% van de gevallen worden aangetroffen. Sarcoïdose presenteert zich meestal met de afwijkingen die op een röntgenfoto van de borstkas worden gevonden (8-60%), maar de presentatie kan variëren afhankelijk van verschillende factoren zoals leeftijd, geslacht, ras, de duur van de ziekte en de plaatsen waar de ziekte is aangetast. De Europese bevolking presenteert zich eerder asymptomatisch of met erythema nodosum, terwijl symptomatische en multiviscerale presentaties vaak voorkomen bij Afro-Amerikanen. De eerste symptomen bij presentatie zijn ademhalingssymptomen in 30% van de gevallen, constitutionele symptomen zoals vermoeidheid (27%), gewichtsverlies (28%), koorts (10-27%), en erythema nodosum (3-44%) . Het syndroom van Lofgren is een acute vorm van de ziekte, bestaande uit artritis, erythema nodosum, en bilaterale hilaire adenopathie (9-34%) en presenteert zich verschillend bij mannen en vrouwen.
Zoals hierboven vermeld, hoewel hypercalciëmie in ongeveer 11% van de gevallen van sarcoïdose voorkomt, komt klinisch significante hypercalciëmie minder vaak voor, en wij denken zelfs zeldzamer als het presenterende kenmerk. Wij hebben echter niet kunnen vaststellen hoe vaak hypercalciëmie het presenterende symptoom is. Evenzo, hoewel acuut nierfalen als een presenterend kenmerk van sarcoïdose is beschreven, blijft het een zeldzaam verschijnsel.
Het mechanisme van hypercalciëmie in sarcoïdose wordt niet volledig begrepen. Normaal gesproken spelen de niveaus van vitamine D en zijn actieve metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine D een belangrijke rol bij het handhaven van de serum CA++ niveaus.
Vitamine D wordt verkregen door endogene productie van vitamine D in de huid of door inname van vitamine D. Vitamine D wordt in de lever gehydroxyleerd tot 25-hydroxyvitamine D, dat vervolgens in de proximale niertubuli wordt omgezet in 1,25-dihydroxy D door het enzym 1, α-hydroxylase. Dit enzym wordt strak gereguleerd door het parathyroïd hormoon (PTH), het serum calcium, en het fosforgehalte.
In 1939 rapporteerden Harrell en Fisher het optreden van hypercalciëmie bij 6 van 11 patiënten met sarcoïdose. Bij latere studies, in 1979, erkenden Papapoulos et al. en Bell et al. als een van de eersten dat de spiegels van 1,25-dihydroxyvitamine D verhoogd zijn bij patiënten met sarcoïdose. De hoge 1,25-dihydroxyvitamine D-spiegels zijn de waarschijnlijke oorzaak van hypercalciëmie, maar overproduktie van botresorberende cytokines en PTHrP kunnen ook een rol spelen. Bij een van onze patiënten was het PTHrP-niveau verhoogd, maar in geval 1 was het normaal. Zeimer et al. beschreven twee gevallen van sarcoïdose met hypercalciëmie en verhoogd PTHrP. Zij toonden dat ook aan in een archiefstudie van 20 lymfeklierbiopsieën met de pathologische diagnose van sarcoïdose, waar immunohistochemische analyse PTHrP aantoonde in macrofagen met granulomata in 17 van de 20 biopsieën (85%) . Het renale 1, α-hydroxylase wordt geactiveerd door PTH en onderdrukt door 1,25-dihydroxyvitamine D . Het macrofagenzym wordt door geen van deze factoren beïnvloed. In plaats daarvan is een van de belangrijkste trofische activatoren de cytokine interferon gamma. Gebrek aan feedback als reactie op verhoogde niveaus van 1,25-dihydroxyvitamine D leidt tot een verhoogde calciumabsorptie in de dunne darm en een overmaat aan botresorptie bij patiënten met sarcoïdose, wat leidt tot hypercalciëmie.
De diagnose van sarcoïdose kan ongrijpbaar zijn, vooral bij atypische populaties, gezien de variatie in de presentatie van de betrokken organen. Hypercalciëmie kan een aanwijzing zijn voor de diagnose, vooral in gevallen zonder pulmonale symptomen of bevindingen op röntgenfoto’s van de borstkas. Sarcoïdose moet worden overwogen bij patiënten met hypercalciëmie, lage PTH-spiegels en verhoogde calcitriolspiegels. Zoals hierboven vermeld, kunnen langdurige hypercalciëmie en hypercalciurie nefrocalcinose en nierfalen veroorzaken. Hoewel ernstige hypercalciëmie zeldzaam is bij sarcoïdose, kunnen patiënten zich presenteren met ernstige hypercalciëmie, geassocieerd met nierfalen, zoals het geval was bij onze patiënten.
Behandeling van hypercalciëmie als gevolg van sarcoïdose valt buiten het bestek van dit artikel. Het is echter besproken door Conron et al. en Sharma en wordt hier slechts kort besproken. Therapeutische opties omvatten rehydratie, een lus-diureticum om de calciumsecretie te bevorderen, en corticosteroïden. Corticosteroïden zijn de eerstelijnstherapie bij de behandeling van hypercalciëmie geassocieerd met sarcoïdose vanwege hun effectiviteit in het snel corrigeren van hypercalciëmie.
Prednison in 20 tot 40 mg/dag is het middel van keuze om de endogene productie van 1,25 dihydroxyvitamine D te verminderen. Instelling van steroïden veroorzaakt een relatief snelle daling van circulerend 1,25 dihydroxyvitamine D en serum calcium niveaus in 3 tot 5 dagen . Patiënten met asymptomatische milde hypercalcemie moet worden geadviseerd blootstelling aan de zon en vitamine D rijke voeding te vermijden en de hydratatie op meer dan 2 liter per dag te houden. De rol van het vermijden van zuivelproducten en calciumarme voeding is controversieel omdat er weinig bewijs is dat het de calciumbalans beïnvloedt.
Ketoconazol is een alternatief voor patiënten bij wie het gebruik van steroïden is gecontra-indiceerd. Het remt de cytochroom P450-gekoppelde enzymsystemen die betrokken zijn bij de synthese van steroïden, waaronder 25(OH) D3-1a-hydroxylase. Hydroxychloroquine veroorzaakt soortgelijke effecten en kan worden gebruikt bij patiënten die ketoconazol niet verdragen of bij wie de leverfunctietests abnormaal zijn. Methotrexaat en azathioprine kunnen ook helpen de hypercalcemie onder controle te houden door de granuloomvorming te verminderen. Conclusie
Wij rapporteren twee patiënten met sarcoïdose, waarbij ernstige hypercalciëmie geassocieerd met acuut nierfalen het ongebruikelijke presenterende kenmerk was. Pas na uitgebreid onderzoek werd de diagnose sarcoïdose bevestigd. Sarcoïdose zonder longsymptomen kan een diagnostische uitdaging vormen, maar moet worden vermoed bij patiënten met niet-parathyreoïdie-afhankelijke hypercalciëmie. Tijdige herkenning en adequate behandeling van hypercalciëmie secundair aan sarcoïdose moet de ontwikkeling van nefrocalcinose en nierfalen voorkomen.
Acknowledgments
De auteurs danken Jinie Shirey voor de voorbereiding van dit artikel en James Richard, DO voor zijn hulp met het pathologiemateriaal.