In 1920 werd in Portland, Oregon, de Keizerlijke Zitting van de Shriners gehouden. Tijdens die zitting keurden de leden unaniem een resolutie goed die was ingediend door W. Freeland Kendrick, die (toen hij Keizerlijk Potentaat was) de resolutie indiende die de Shriners-ziekenhuizen voor kinderen in het leven riep. Het eerste ziekenhuis van het systeem werd in 1922 geopend in Shreveport, Louisiana. Het bood pediatrische orthopedische zorg.
Shriners Hospitals for Children werkte nauw samen met het Southern Command van de Verenigde Staten en andere militaire commando’s, waaronder het leger en de luchtmacht, de gecombineerde strijdkrachten van Guatemala en via de Amerikaanse ambassade, het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid & Human Services, en het Amerikaanse ministerie van Buitenlandse Zaken om medische visa te regelen.S. State Department om medische visa en vervoer naar de Verenigde Staten te regelen, “met een wereldwijde inzet voor kinderen over de hele wereld”.
In 1962, gaven de Shriners van Noord-Amerika 10 miljoen dollar om drie ziekenhuizen op te richten die gespecialiseerd waren in de behandeling en revalidatie van verbrande kinderen. Na 21 universitaire medische instellingen te hebben bezocht, werd besloten hun eerste pediatrische brandwondenziekenhuis te bouwen op de campus van de University of Texas Medical Branch in Galveston, Texas.
In 1994 publiceerde de Chronicle of Philanthropy, een publicatie van de industrie, de resultaten van het grootste onderzoek naar de populariteit en geloofwaardigheid van liefdadigheids- en non-profitorganisaties. Uit het onderzoek bleek dat de Shriners Hospitals op de 9e plaats stonden van de meer dan 100 onderzochte liefdadigheidsinstellingen als “meest populaire liefdadigheidsinstelling/non-profit in Amerika”, waarbij 40% van de Amerikanen boven de 12 jaar “Love” en “Like A Lot” voor de Shriners Hospitals kozen.
In september 2008 liep het Shriner’s Hospital in Galveston aanzienlijke schade op door de orkaan Ike. Het ziekenhuis werd op dat moment gesloten voor renovatie, en de zorg voor kinderen met acute brandwonden werd verleend in andere Shriners Hospitals for Children. De Shriners hadden overwogen faciliteiten te sluiten in Shreveport, Louisiana; Greenville, South Carolina; Erie, Pennsylvania; Spokane, Washington; Springfield, Massachusetts en Galveston, Texas, waardoor in totaal 225 bedden zouden verdwijnen. In juli 2009 stemde de Shriners National Convention echter met overweldigende meerderheid tegen het sluiten van ziekenhuizen en voor het repareren en heropenen van de Galveston-faciliteit.
In 2009 zei Douglas Maxwell, de CEO van de ziekenhuizen, ondanks een schenking die in minder dan een jaar daalde van $ 8 miljard naar $ 5 miljard vanwege de slechte economie, dat hij en andere Shriners er vertrouwen in hebben dat het ziekenhuissysteem op de lange termijn solvabel zal kunnen blijven. Maxwell verklaarde in juli 2009 dat sommige van de faciliteiten mogelijk poliklinische chirurgische centra zullen worden, en voor het eerst in de 87-jarige geschiedenis van de ziekenhuizen zullen beginnen met het accepteren van verzekeringsbetalingen (voor de meeste zorg). Maxwell zei dat kinderen die lijden aan brandwonden, orthopedische aandoeningen, ruggenmergletsels en gespleten gehemeltes behandeld zullen blijven worden zonder kosten voor hun families.
In mei 2015 werd Shriners Hospitals for Children lid van het Mayo Clinic Care Network, een nationaal netwerk van organisaties die zich inzetten om patiënten en hun families beter van dienst te zijn door samenwerking tussen artsen.