Abstract
Behandelingsmodaliteiten voor primair maagdiffuus groot B-cel lymfoom (PG-DLBCL) zijn in de afgelopen decennia aanzienlijk veranderd. Er is echter weinig informatie beschikbaar over de trends in de klinische uitkomst van PG-DLBCL patiënten. Hier hebben we een retrospectieve analyse uitgevoerd met behulp van de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database om de overlevingstrends van PG-DLBCL patiënten te vergelijken van 1973 tot 2014. Patiënten werden verdeeld in 2 tijdperken op basis van het jaar van diagnose in relatie tot immunotherapie met het anti-CD20 antilichaam rituximab dat werd goedgekeurd in 1997 en een veel gebruikt geneesmiddel werd in 2000. Er was een significante verbetering in overleving onder PG-DLBCL patiënten gediagnosticeerd in het tijdperk 2001-2014 () in vergelijking met patiënten gediagnosticeerd in het tijdperk 1973-2000 (), met de 5-jaars overall survival rates van respectievelijk 53% en 47% (). Multivariabele analyse toonde aan dat het 2001-2014 tijdperk (HR = 0,892, ) geassocieerd was met een lagere mortaliteit en dat patiënten van oudere leeftijd, zwart ras, gevorderd stadium, en mannelijk geslacht geassocieerd waren met een slechte prognose. Hoewel de uitkomst van PG-DLBCL in de loop van de tijd aanzienlijk is verbeterd, zijn effectievere therapieën nodig voor oudere patiënten om hun overleving verder te verbeteren.
1. Inleiding
Primair gastrisch diffuus groot B-cel lymfoom (PG-DLBCL) is het meest voorkomende extranodale non-Hodgkin lymfoom (NHL) . Patiënten met dit type lymfoom hebben de neiging zich in een beperkt stadium te presenteren en hebben een relatief gunstige prognose. Vroege studies gaven de voorkeur aan radicale gastrectomie als eerste optie bij de behandeling van PG-DLBCL omdat deze een rol speelt bij de diagnose, enscenering en behandeling van deze ziekte. Echter, met de recente vooruitgang in de diagnostische techniek, de beschikbaarheid van meer agressieve chemotherapie regimes, en de bezorgdheid over de complicaties veroorzaakt door maagresectie, is chirurgie vervangen door chemotherapie en radiotherapie bij de behandeling van PG-DLBCL. Verscheidene onderzoekers hebben zelfs gesuggereerd dat chirurgie achterwege zou moeten blijven, omdat zij vonden dat de totale overleving (OS) van de niet-chirurgische groep niet inferieur was aan die van de chirurgische groep. Hun waarnemingen suggereren dat chemotherapie in combinatie met of zonder bestraling de voorkeur kan hebben.
Het anti-CD20 antilichaam rituximab werd eind jaren negentig getest voor de behandeling van B-cel lymfomen en in november 1997 door de FDA goedgekeurd. De toevoeging van rituximab aan chemotherapieregimes zoals CHOP heeft de uitkomst van veel subtypes van B-cel NHL patiënten verbeterd, met een overlevingsvoordeel van 10% tot 30%. Het is echter onduidelijk of rituximab de OS van PG-DLBCL patiënten kan verbeteren, zoals blijkt uit de controversiële resultaten van verschillende single-institution studies.
Hoewel belangrijke veranderingen in PG-DLBCL behandelingsstrategieën, waaronder een vermindering van chirurgie, beschikbaarheid van intensievere chemotherapie regimes, en toepassing van rituximab, in de afgelopen twee decennia hebben plaatsgevonden, moet het effect van deze veranderingen op de overleving van patiënten nog worden opgehelderd. Gebruikmakend van de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, had deze studie tot doel de veranderingen in klinische uitkomst van PG-DLBCL gedurende de afgelopen twee tijdperken (1973-2000 en 2001-2014) in de Verenigde Staten te vergelijken, te identificeren welke subgroep in termen van geslacht, ras, stadium en leeftijd het meest beïnvloed zou kunnen zijn, en het verschil in uitkomst te evalueren zoals gerapporteerd in gepubliceerde literatuur in relatie tot de bevindingen uit deze studie.
2. Methoden
2.1. Gegevensbron
De gegevensbron voor deze studie was de database Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) van het National Cancer Institute in de Verenigde Staten. SEER is een programma dat gegevens verzamelt en publiceert over de incidentie, behandeling en overleving van kanker uit kankerregisters op bevolkingsniveau, die ongeveer 28% van de bevolking van de VS vertegenwoordigen. De 18 registers in SEER-18 omvatten ongeveer 25% van de blanke bevolking, 26% van de zwarte bevolking, 38% van de Spaanse bevolking, 44% van de Amerikaanse indianen en Alaska (A/PI) bevolking, 50% van de Aziaten, en 67% van de Hawaiiaanse/Pacifische eilandbewoners . Deze 18 SEER-registers omvatten Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, de Alaska Native Tumor Registry, Louisiana, en Utah.
2.2. Studiecohort
De SEER-database maakt gebruik van de derde editie van de International Classification of Disease for Oncology (ICD-O-3) om kankerhistologie en -topografie te classificeren. Patiënten met PG-DLBCL in deze studie werden geïdentificeerd met behulp van ICD-O-3-codes voor histologie (9680 diffuus groot B-cel lymfoom , NOS en 9684, malig. lymfoom, groot B, diffuus, en immunoblastisch) en anatomisch gelokaliseerd in de maag (ICD-O-3-topografiecode: C16).
Voor deze studie includeerden we patiënten met PG-DLBCL gediagnosticeerd tussen 1973 en 2014. We extraheerden direct PG-DLBCL-informatie, waaronder jaar van diagnose, leeftijd bij diagnose, ras/etniciteit, klinisch stadium, geslacht, gerichte chirurgie, bestralingsrecode, overlevingstijd en vitale status met behulp van de SEER∗Stat-software. De patiënten werden verdeeld in twee tijdperk groepen op basis van het jaar van diagnose, 1973-2000 of 2001-2014. Van het recente tijdperk werd verwacht dat het een weerspiegeling was van het verminderde gebruik van chirurgie, de toepassing van veel intensievere chemotherapieregimes, de beschikbaarheid van rituximab, en de vooruitgang in ondersteunende zorg. De invloed van het tijdperk op de overleving werd verder gestratificeerd naar leeftijd (<60 jaar en ≥60 jaar), ras (blank, zwart en overig), geslacht (mannen en vrouwen), en ziektestadium (beperkt, Ann Arbor I en II, gevorderd, en Ann Arbor III en IV). Aangezien de informatie over het stadium pas na 1983 beschikbaar was voor DLBCL, is de impact van het tijdperk op de overleving op basis van het stadium daarom beperkt tot 2 tijdsperioden: 1983-2000 en 2001-2014. De variabelen tijdperk van de diagnose, leeftijd, ras, stadium en geslacht werden onderworpen aan zowel univariate als multivariate analyses om hun prognostische waarde op de overleving te beoordelen. Alleen de gevallen waarvan het ras en het stadium bekend waren, werden opgenomen in de multivariate analyse.
2.3. Statistische analyse
Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van de SEER∗Stat 8.3.5 en Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 software (IBM Corporation, Armonk, NY, USA). Kaplan-Meier overlevingscurven werden uitgezet en de log-rank test werd gebruikt om de overlevingsverschillen te vergelijken. Multivariate analyse met behulp van Cox proportionele hazards modellen werd gebruikt om de invloed van tijd van diagnose, ras, leeftijd, geslacht en ziektestadium op de overleving te bepalen. Een waarde < 0,05 werd beschouwd als statistisch significant f.
3. Resultaten
3.1. Patiëntkenmerken en Behandelingstrends
Van 1973 tot 2014 werden in totaal 7051 PG-DLBCL-patiënten geregistreerd in de SEER-database. Daarvan werden 2865 gevallen gediagnosticeerd tijdens de periode 1973-2000 en 4186 gevallen werden gediagnosticeerd tijdens de periode 2001-2014. De patiëntkenmerken van de twee tijdperken zijn weergegeven in tabel 1. De PG-DLBCL gevallen geanalyseerd in deze studie bevatten 3944 (55,9%) mannen en 3107 (44,1%) vrouwen. De meerderheid van de patiënten (5692, 80,7%) was blank, 528 (7,5%) was zwart, en 793 (11,2%) waren van een ander ras. Stadiuminformatie was alleen beschikbaar voor patiënten bij wie de diagnose na 1983 werd gesteld. Onder patiënten waarvan het ziektestadium bekend was, waren 4184 gevallen (59,3%) in een vroeg stadium (gedefinieerd als Ann Arbor stadia I en II) en 1962 gevallen (27,8%) in een gevorderd stadium (gedefinieerd als Ann Arbor stadia III en IV) PG-DLBCL.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Bij de analyse is geen rekening gehouden met onbekende of ontbrekende waarden.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analyse van de informatie over de behandeling van patiënten die beschikbaar is in de SEER-database, bracht opmerkelijke veranderingen aan het licht in de behandelingsstrategieën voor PG-DLBCL gedurende de afgelopen decennia. Het gebruik van chirurgie is gedaald van 70,3% in de periode 1973-1980 tot minder dan 10% in de periode 2011-2014, terwijl radiotherapie daalde van 36,4% in de periode 1973-1980 tot minder dan 20% in de periode 2011-2014 (figuur 1). De combinatie van chemotherapie en immunotherapie is in de afgelopen jaren de belangrijkste behandeling voor PG-DLBCL geworden.
(a)
(b)
(a)
(b)
3.2. Klinische resultaten
De 5-jaars overall survival (OS) voor de gehele PG-DLBCL populatie was 51%. Zoals blijkt uit figuur 2, was de 5-jaars overall survival (OS) van patiënten gediagnosticeerd in het 2001-2014 tijdperk 53%, een aanzienlijke verbetering ten opzichte van die van het 1973-2000 tijdperk (47%, ).
Leeftijd lijkt een grote invloed te hebben op de overleving van patiënten, ongeacht het tijdperk. Verbeteringen in overlevingspercentages over de twee tijdperken werden alleen waargenomen bij patiënten jonger dan 60 jaar, waarbij de 5-jaars OS verbeterde van 56% tot 68% (figuur 3(a)). Er werd geen verbetering van de totale overleving waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (figuur 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Evaluatie van de overleving van patiënten toonde een trend van verbetering voor alle rassen in het tijdperk 2001-2014 (figuur 4), hoewel in sommige rassengroepen een dergelijke verbetering geen statistische significantie bereikte als gevolg van het kleine aantal gevallen. De algemene resultaten voor patiënten van het zwarte ras bleven relatief slecht in vergelijking met andere rassen, zelfs binnen het recente tijdperk. Overlevingsverbetering werd waargenomen bij mannelijke patiënten met ziekten in een beperkt en gevorderd stadium (figuur 5). Stadium blijft intrinsiek geassocieerd met overleving, zelfs in het meest recente tijdperk. Patiënten met een ziekte in een beperkt stadium hadden een lager risico op overlijden dan patiënten met een gevorderd stadium. Interessant is dat de verbetering van de algemene overleving vooral werd waargenomen bij mannelijke patiënten (figuur 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Univariate en Multivariabele Analyse
Univariate analyse identificeerde ziekte gediagnosticeerd in het recente tijdperk (2001-2014), jongere leeftijd, en beperkt stadium waren geassocieerd met betere overleving, en zwart ras was geassocieerd met slechte overleving (Tabel 2). Op multivariate Cox regressie (Tabel 2), hadden patiënten gediagnosticeerd in het recente tijdperk een lager risico op overlijden vergeleken met die in het vorige tijdperk (2001-2014 tijdperk versus 1973-2000 tijdperk: HR = 0,892 (0,836 tot 0,952)). Patiënten ouder dan 60 jaar, zwart ras, gevorderd stadium, en mannen werden geassocieerd met een slechtere OS (Tabel 2). Deze resultaten waren consistent met die van univariate analyse.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussie
De behandelingsmodaliteiten voor PG-DLBCL zijn de laatste decennia verschoven van chirurgie als steunpilaar van therapie naar een meer conservatieve benadering met behulp van systemische immunochemotherapie met of zonder radiotherapie . De doeltreffendheid van de huidige maagsparende therapeutische aanpak is gelijk aan of superieur aan die van maagresectie. In deze populatie-gebaseerde studie, rapporteerden wij voor de eerste keer dat over de 2 tijdperken heen, de 5-jaars overall survival verbeterd is van 47% in het 1973-2000 tijdperk tot 53% in het 2001-2014 tijdperk voor de gehele populatie van PG-DLBCL patiënten geregistreerd in de SEER database. Deze verbetering was het meest significant in het blanke ras, jongere leeftijd, en mannelijke patiënten.
De verbetering in OS bij PG-DLBCL patiënten kan worden toegeschreven aan de nieuwe behandelingsmodaliteiten en verbeterde ondersteunende zorg. De niet-gerandomiseerde studie van de German Multicenter Study Group toonde aan dat de 5-jaars overleving vergelijkbaar was tussen de niet-chirurgische groep en de chirurgische groep bij patiënten met extranodale DLBCL. Als zodanig wordt gastrectomie voor PG-DLBCL niet aanbevolen, behalve in noodgevallen zoals ernstige bloedingen of perforatie. Momenteel wordt bestraling gevolgd door chemotherapie met of zonder rituximab voor ziekte in een vroeg stadium en systemisch door de meeste clinici aanvaard. De toevoeging van rituximab aan chemotherapieregimes zoals CHOP heeft de algemene overleving bij patiënten met agressieve B-cel NHL aanzienlijk verbeterd. Echter, of de therapie met rituximab een overlevingsvoordeel kan opleveren in PG-DLBCL blijft controversieel. Olszewski et al. meldden dat toevoeging van rituximab aan CHOP de overleving van oudere patiënten met extranodale DLBCL kon verbeteren en lymfoom-gerelateerde sterfte voor DLBCL van het maagdarmkanaal kon verminderen. Sohn et al. ontdekten echter dat toevoeging van rituximab geen invloed had op de uitkomsten van patiënten met PG-DLBCL . Jang et al. meldden ook dat toevoeging van rituximab aan CHOP-regime geen voordeel oplevert bij patiënten met primaire extranodale DLBCL, hoewel de specifieke extranodale plaatsen niet werden gespecificeerd.
Een belangrijke bevinding in onze studie is de significante verbetering van de overleving bij patiënten jonger dan 60 jaar. De meest waarschijnlijke reden is dat jonge patiënten meer kans hebben om intensieve chemotherapie en nieuwe medicamenteuze behandelingen te ondergaan. De algemene resultaten voor patiënten jonger dan 60 jaar blijven echter onbevredigend. Zelfs in het recente tijdperk bedroeg de totale 5-jaarsoverleving slechts 68%. Helaas waren de resultaten voor patiënten van 60 jaar en ouder veel slechter, met slechts 42% overleving 5 jaar na diagnose in het tijdperk 2001-2014.
Rassenverschillen bij patiënten met DLBCL zijn eerder gerapporteerd. Onze studie toonde slechtere uitkomsten bij patiënten van het zwarte ras vergeleken met blanke en andere rassen. De mogelijke verklaringen zouden kunnen zijn dat zwarte patiënten met DLBCL meer kans hadden om zich te presenteren met ongunstige prognostische factoren bij diagnose: ziekte in een gevorderd stadium, B symptomen, en extranodale locaties . Een lagere behandelingsgraad en een vertraagde start van de behandeling zouden ook kunnen bijdragen tot het slechte klinische resultaat.
Met betrekking tot geslacht, vertoonden mannelijke patiënten een significante verbetering van de overleving. Het onderliggende mechanisme was grotendeels onbekend. Een mogelijke verklaring zou kunnen liggen in veranderingen in levensstijl, zoals stoppen met roken.
Stadium is een onafhankelijke prognostische factor van DLBCL. Het is echter vermeldenswaard dat de 5-jaars overall survival in de SEER database slechts ongeveer 56% was voor patiënten met een vroeg stadium in het recente tijdperk, hetgeen lager is dan wat gerapporteerd is in klinische trials van single-institution studies. In het gerandomiseerde fase III-onderzoek van de Southwest Oncology Group (SWOG) was de 5-jaarsoverleving 82% voor patiënten in een vroeg stadium die werden behandeld met 3 cycli CHOP in combinatie met RT en 72% voor patiënten die 8 cycli CHOP kregen. Een Japanse fase II-studie die een niet-chirurgische behandeling voor PG-DLBCL in een vroeg stadium evalueerde, toonde een 2-jaars OS van 94% . In het rituximab-tijdperk meldden Tanaka et al. een 3-jaars OS van 90% voor patiënten met gelokaliseerde ziekte en 64% voor patiënten met een gevorderd stadium. De mogelijke factoren die bijdragen tot de discrepantie tussen de resultaten van SEER-analyses en onderzoeken van individuele instellingen zijn onder meer de intrinsieke tekortkomingen van SEER-analyses. Informatie over specifieke behandelingsregimes en het tijdsverloop van de behandeling is niet beschikbaar in de SEER-database. Dit maakt het moeilijk om te bepalen welk deel van de PG-DLBCL patiënten daadwerkelijk rituximab en andere chemotherapieregimes kregen. Het ontbreken van een gecentraliseerde pathologische beoordeling en een gecentraliseerde beeldvormende beoordeling zou kunnen leiden tot een uniforme pathologische diagnose en stadiëring van patiënten in verschillende registers van SEER-18. Deze beperkingen dragen waarschijnlijk bij tot de hierboven beschreven discrepantie.
Niettemin tonen de SEER gegevens met meer dan 7000 gevallen van PG-DLBCL patiënten aan dat stadium en leeftijd sterke prognostische factoren blijven. Raciale verschillen in uitkomst bestaan nog steeds. Hoewel de overleving in de twee tijdperken verbeterde, hadden oudere patiënten nog steeds een slechte prognose. Ondanks de significante verbetering in overleving in het recente tijdperk, blijft de totale overleving onbevredigend voor PG-DLBCL patiënten. Meer effectieve therapeutische benaderingen zijn nodig om de klinische uitkomst van PG-DLBCL patiënten verder te verbeteren.
Beschikbaarheid van gegevens
De datasets die tijdens de huidige studie zijn geanalyseerd, zijn beschikbaar in de SEER repository en kunnen worden verkregen bij: https://seer.cancer.gov.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
Bijdragen van auteurs
Pan-pan Liu en Yi Xia hebben gelijkelijk bijgedragen aan dit werk.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door subsidies van Science and Technology Program of Guangzhou, China (no. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (nrs. 81502573 en 81600154), en Young Teacher Fund van Sun Yat-sen University (nr. 16ykpy20).