INLEIDING
Trimethylaminurie of visgeursyndroom is een zeldzame metabolopathie die wordt gekenmerkt door een defect in het leverenzymsysteem flavinmonooxygenase 3 (FMO3). Bij gezonde mensen reoxideert het leverenzym trimethylamine (TMA) tot de reukloze verbinding trimethylamine N-oxide (TMANO).
De massale uitscheiding van TMA in urine, zweet, uitgeademde lucht en andere lichaamsafscheidingen is niet giftig, maar veroorzaakt een intense visachtige lichaamsgeur. De klinische gevolgen van deze aandoening zijn van psychosociale aard, als gevolg van de sociale afwijzing van de patiënten en het ontbreken van een verklaring voor hun symptomen. Velen ontwikkelen persoonlijkheidsstoornissen, obsessies met lichaamshygiëne, angststoornissen en ernstige depressieve syndromen1 . De eerste symptomen verschijnen in de kindertijd, maar waarschijnlijk is medische onwetendheid, samen met het gebrek aan kennis van de patiënt, die vaak terughoudend is om te raadplegen, de belangrijkste oorzaak van de vertraging in de diagnose.
De bevestiging van de diagnose is eenvoudig, en wordt uitgevoerd door kwantificatie van TMA en TMANO2 in de urine. Er bestaat momenteel geen etiologische behandeling, maar een gecontroleerde eliminatie uit de voeding van voedingsmiddelen die rijk zijn aan choline en TMANO, die de belangrijkste voedingsprecursors van TMA zijn, vermindert de symptomen aanzienlijk en de patiënten verbeteren hun levenskwaliteit aanzienlijk.
CLINISCH GEVAL
Een 30-jarige vrouw die als kind last had van lichaamsgeur, die zij omschreef als lijkend op de geur van vis. Dit symptoom werd verergerd door de inname van zeevis, eieren en peulvruchten. Hij had verschillende keren advies ingewonnen zonder een antwoord op zijn probleem te krijgen. Toen zij naar ons centrum kwam, had zij onderzoek gedaan op het internet en was zij op de hoogte van het bestaan van deze aandoening. De patiënt had geen persoonlijke geschiedenis van belang. Lichamelijk onderzoek was normaal en lever- en nieraandoeningen werden uitgesloten.
Met klinische verdenking van een geval van primaire trimethylaminurie, namen wij contact op met het Laboratorium voor Kindergeneeskunde en Neurologie van de Radboud Universiteit in Nijmegen (Nederland), een referentiecentrum in Europa voor trimethylaminurie, waar een biochemisch onderzoek van de urine werd uitgevoerd. Twee urinemonsters werden ingestuurd, vóór en 12 uur na inname van 300 mg verse zeevis (overload test) en de concentratie van TMA en TMANO werd gekwantificeerd met magnetische resonantiespectroscopie. De TMA-concentratie in het basale urinemonster was 30 |imol/mmol creatinine (normaal:
μmol/mmol creatinine) samen met niet-detecteerbare TMANO-concentraties, hetgeen diagnostisch is voor trimethylaminurie. Na visoverbelasting werd een stijging van TMA tot 260μmol/mmol creatinine en van TMANO tot 210μmol/mmol creatinine waargenomen (tabel 1).
Resultaten van het biochemisch onderzoek
| TMA (mmol/mol creatinine) | TMAO (mmol/mol creatinine) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidatie %) | TMAO / TMA + TMAO % (oxidatie %) | |
| Voor het eten van vis | 30 | 11 | 26 | |
| Na inname van vis | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimethylamine; TMANO: N-oxide van trimethylamine. Referentiewaarden vóór inname van vis: TMA
Na biochemische bevestiging werd een genetisch onderzoek aangevraagd, waaruit een nog niet eerder beschreven mutatie naar voren kwam. De coderende regio van het FMO3-gen werd geanalyseerd door middel van denaturerende gradiëntelektroforese en de gevonden afwijkingen werden gekarakteriseerd door fluorescente DNA-sequencing. De patiënt bleek homozygoot te zijn voor de T307P-variant (c.919A>C) in exon 7 van het FMO3-gen.
Geheel volgens de voorkeur van de patiënt werd een choline-gecontroleerd, normocalorisch dieet met adequate inname van koolhydraten, vetten en eiwitten met een hoge biologische waarde (0,8g/kg) ontworpen. Een vitaminecomplex rijk aan foliumzuur en riboflavine werd toegevoegd. Ze werd na 3 maanden opnieuw geëvalueerd, met duidelijke verbetering van de symptomen.
DISCUSSIE
Trimethylaminurie is een uitstekend voorbeeld van hoe genetica negatief kan interageren met dieet. Deze zeldzame aandoening veroorzaakt door een defect in het TMA-metabolisme werd voor het eerst beschreven door Humbert et al3 in 1970. TMA is een zeer vluchtig tertiair amine dat een onaangename visgeur afgeeft aan urine, zweet en andere lichaamsafscheidingen. TMA is afkomstig van het intestinale metabolisme van voedingsmiddelen die rijk zijn aan choline, lecithine, carnitine en TMANO. Onder normale omstandigheden ondergaat 95% van het TMA een N-oxidatie in de lever, die wordt bemiddeld door het enzym FMO3 , dat het omzet in TMANO, een reukloze verbinding die wordt uitgescheiden in de urine4 (fig. 1). Hoewel etnische variaties in de oxidatieve capaciteit van het enzym worden erkend5, breken patiënten met trimethylaminurie TMA niet af tot TMANO en is er een massale uitscheiding van niet-geoxideerd trimethylamine. Het enzym FMO3 is ook betrokken bij de stikstofstofstofstofwisseling en bij de ontgifting van andere endogene aminen, tyramine, nicotine en geneesmiddelen zoals tricyclische antidepressiva en ranitidine4.
Oorsprong en metabolisme van menselijke trimethylamine.
De geschatte incidentie van deze aandoening is 1 geval per 40.000 mensen, aangezien 1% van de algemene bevolking drager van dit defect zou kunnen zijn4-6. Er zijn slechts 3 gevallen gepubliceerd in Spanje7-9 (literatuuronderzoek uitgevoerd zonder beperking van de begindatum tot januari 2009, met gebruikmaking van de termen in het Engels en Spaans: “trimethylaminuria”, “trimethylamine”, “fish odour syndrome”, “flavinmonooxygenase 3”). Gezien deze gegevens is het duidelijk een ondergediagnosticeerde aandoening.
Primaire trimethylaminurie is een autosomaal recessieve aandoening als gevolg van mutatie van het FMO3-gen dat op de lange arm van chromosoom 110,11 ligt. Het gen is zeer polymorf; er zijn ten minste 40 mutaties beschreven, alleen of in combinatie, die samenhangen met een hogere of lagere activiteit van het enzym, waardoor personen met de ziekte meer of minder ernstige vormen kunnen ontwikkelen. De ernstigste gevallen van trimethylaminurie hebben de P153L- en E305X-mutaties12.
Secundaire vormen van trimethylaminurie zijn het gevolg van nier- of leverbeschadiging13,14. Bovendien zijn voorbijgaande vormen beschreven die verband houden met factoren die de oxidatieve capaciteit van het enzym wijzigen: virale infecties, onrijpheid van het oxidatiesysteem (premature zuigelingen), enzymremmers, overmaat aan voedingsprecursoren van TMA4 (cholineverrijkt dieet, nier- of leverproblemen, veranderde intestinale microflora, verhoogde intestinale absorptie) en hormonale factoren1,15 (episoden van trimethylaminurie tijdens de menstruatie). Deze tussen- of voorbijgaande vormen komen meestal voor bij heterozygote personen6.
De klinische gevolgen worden omschreven in de spreektaal van de naam van de ziekte: “visluchtsyndroom”. De eerste symptomen van primaire trimethylaminurie verschijnen in de kindertijd bij de introductie van voedingsmiddelen die rijk zijn aan choline en TMANO. Ouders melden vaak dat hun kind “niet ruikt als een baby”. De geur wordt verergerd in situaties van overmatig zweten, zoals bij koorts en intense inspanning, tijdens de menstruatie en bij gebruik van orale anticonceptiemiddelen15. Alle auteurs zijn het erover eens dat lichaamsgeur een verwoestende invloed heeft op het persoonlijke, sociale en beroepsleven van de patiënten – velen ontwikkelen dwangmatige hygiënische gewoonten om hun geur te verdoezelen – samen met psychosociale stoornissen, angst, depressieve syndromen en zelfs zelfmoordpogingen1,16. Het is niet bekend of deze symptomen kunnen worden toegeschreven aan het pathologische metabolisme van tyramine en andere neurotransmitters die substraten van het FMO34-enzym zijn. Bovendien wordt een verstoord stikstofmetabolisme in verband gebracht met hypertensie en een verhoogd cardiovasculair risico2.
In de meeste gevallen wordt de diagnose gemiddeld 10 jaar uitgesteld8 als gevolg van medische onwetendheid over de aandoening en patiënten die een consult uitstellen uit angst te worden beschuldigd van een slechte hygiëne. Hoewel het een autosomaal recessieve, niet-geslachtsgebonden afwijking is, wordt de diagnose vaker bij vrouwen gesteld, wat te maken kan hebben met de invloed van hormonale factoren of met het feit dat vrouwen de symptomen minder goed verdragen. Differentiële diagnoses zijn bacteriële vaginose, urineweginfecties, dimethylglycinurie en lever- of nieraandoeningen17.
Diagnostische bevestiging wordt verkregen door biochemische bepaling van de verhouding TMANO/(TMA + TMANO) in de urine2. Deze verhouding is drastisch verlaagd bij homozygote patiënten, maar vereist een overbelastingstest (600mg TMA) om gezonde personen te onderscheiden van heterozygote patiënten6.
De studie van het moleculaire genotype maakt het mogelijk de met deze ziekte geassocieerde mutatie op te sporen. In het onderhavige geval leidt de T307P-mutatie (c.919A>C) tot de vervanging van het aminozuur arginine door glycine in de primaire structuur van het FMO3-eiwit. Dit is een nog niet eerder beschreven mutatie.
Tot op heden is er geen etiologische behandeling, maar gecontroleerde eliminatie van choline-rijk voedsel en TMANO uit het dieet minimaliseert de onwelriekende geur en patiënten verbeteren.
Choline zit vooral in eieren, orgaanvlees, mager vlees, zalm en kabeljauw, erwten, bonen, spinazie, kool, sommige peulvruchten zoals bonen, noten en fastfoodproducten zoals lasagne, hamburgers en pizza. TMANO is afkomstig van zeevis en schaaldieren.
De cholinebehoefte voor gezonde personen is 550mg/dag (mannen) en 425mg/dag (vrouwen)18. Plasmacholine en fosfatidylcholine maken deel uit van het celmembraan, zijn noodzakelijk voor de structurele integriteit ervan en zijn betrokken bij transmembraansignalering, cholinerge neurotransmissie en lipidentransport en metabolisme19. Diëten met een te laag cholinegehalte moeten individueel worden aangepast, aangezien een zeer restrictief dieet kan leiden tot leververvetting, groeiachterstand, botafwijkingen en nierdisfunctie20. Cholinebeperking wordt afgeraden voor zwangere vrouwen en kinderen in de groei. Het minimum cholinegehalte moet 100mg/dag bedragen18 (zeer restrictief dieet); deze diëten moeten door een voedingsdeskundige worden gevolgd, omdat zij de opname van eiwitten met een hoge biologische waarde (eiwit of soja), matige hoeveelheden vet (30%) als energiebron en voldoende hoeveelheden fruit en groenten vereisen. Bovendien moeten de patiënten worden aangevuld met vitaminecomplexen die 100% van de ADH (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid) voor vitaminen en mineralen bevatten, met name foliumzuur en riboflavine, omdat een tekort aan choline leidt tot het gebruik van foliumzuur bij de methylering van homocysteïne tot methionine en dus tot de uitputting van de foliumzuurvoorraden21 .
Korte kuren neomycine, metronidazol (500mg/12u gedurende 10 dagen) en lactulose zijn voorgesteld als adjuvante behandeling om de productie van TMA door de darmflora te verminderen2,22. Ionenwisselende harsen, actieve kool (1,5 g/dag gedurende 10 dagen) en koper-chlorofyllin23 (180 mg/dag gedurende 21 dagen) zijn ook effectief gebleken. Het is raadzaam deze maatregelen periodiek toe te passen en in tijden van verhoogde stress, infecties of tijdens de menstruatie. Bovendien moeten geneesmiddelen die het levermetabolisme kunnen verstoren, worden vermeden en wordt het gebruik van zepen met pH 5,5-6,5 aanbevolen om TMA van de huid te verwijderen24. Er zijn ook steungroepen zoals de Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) die informatie verstrekken aan patiënten.
Voorgestelde strategieën voor de toekomst omvatten het modificeren van de gemuteerde BMF3-genen en het koloniseren van de darm met genetisch gemuteerde micro-organismen met menselijk BMF3,4 hoewel de kosten-baten van deze therapieën moeten worden beoordeeld.
Met de presentatie van dit geval wilden wij bijdragen aan de kennis van deze ongelukkige stofwisselingsaandoening. Het handhaven van een hoge graad van diagnostische achterdocht zal een vroege bevestiging en een vroege uitvoering van het dieet mogelijk maken, een vitale voorwaarde voor deze patiënten.
Met de presentatie van dit geval wilden wij bijdragen tot het begrip van deze ongelukkige stofwisselingsaandoening.