Het gebruik van trombolytica voor longembolie is niet controversieel — dat wil zeggen, als de PE massaal is met hypotensie (geef trombolytica) of mild, met normale bloeddruk en rechterventrikelfunctie (geef ze niet).

Het zijn de patiënten met intermediair risico longembolie — met normale bloeddruk maar met bewijs van rechterventrikel disfunctie op echocardiogram, vaak met abnormale troponines — die hun artsen stuipen op het lijf jagen. Het korte-termijn sterftecijfer van deze patiënten kan oplopen tot 5-15%, maar de meeste van deze patiënten zullen er goed doorheen komen, en wanneer trombolytica 2-3% van de tijd catastrofale intracraniële bloedingen kunnen veroorzaken, is er vaak geen manier om met vertrouwen een behandelingspad aan te bevelen.

Catheter-gerichte trombolytica zijn een therapie die voortdurend wordt onderzocht, meestal in door de industrie gefinancierde onderzoeken naar hulpmiddelen. De MOPPETT-studie toonde aan dat trombolytica met halve doses (50 mg tPA) veilig het aantal terugkerende PE en laat ontstane pulmonale hypertensie kunnen verminderen bij pulmonale embolie met intermediair risico. Deze maand brengt de multicenter, multinationale gerandomiseerde PEITHO-studie, gerapporteerd in de New England Journal of Medicine, het gesprek een paar stappen verder.

Auteurs randomiseerden 1.000 patiënten in 13 landen met intermediair risico (“submassieve”) longembolie om een eenmalige bolus van 30-50 mg tenecteplase (of TNKase — een gemuteerde vorm van weefselplasminogeenactivator / tPA, gewichtsgedoseerd) of placebo te krijgen, samen met heparine-infusie bij alle patiënten. Patiënten waren normotensief, maar hadden rechterventrikel disfunctie op echocardiogram en verhoogd troponine; de helft was >70 jaar oud.

Deze dosis moet worden beschouwd als een volledige dosis tPA: 50 mg tenecteplase is de standaarddosis in de bijsluiter. De halve dosis in MOPPETT was 50 mg alteplase, waarvan de standaarddosis 100 mg is (in MOPPETT werd de tPA gegeven als 10 mg in één minuut, gevolgd door 40 mg in 4 uur voor patiënten >50 kg).

Op 7 dagen hadden de helft van de patiënten die tenecteplase kregen de dood of shock als de patiënten die alleen met heparine werden behandeld (~3% vs. ~6%). Het grootste deel van dit verschil betrof de shockfrequentie, niet de sterfte: slechts 15 patiënten overleden in totaal (6 vs. 9) in de eerste week. Patiënten die tenecteplase kregen, hadden ook de helft minder mechanische beademing.

Na één maand (een meer pragmatisch tijdsbestek om uitkomsten te beschouwen), was de mortaliteit vergelijkbaar (2,4% vs 3,2%, niet significant in het voordeel van tPA). Opmerkelijk is dat bijna 5% van de placebopatiënten een salvage trombolytische therapie kregen na het ontwikkelen van shock, zoals toegestaan in de proefopzet; meestal gebeurde dit nadat 7 dagen waren verstreken.

Over 1 op 50 patiënten die tenecteplase kregen, ontwikkelde een intracraniële bloeding; de meesten stierven daarna of waren invalide. Bij ongeveer 1 op de 15 patiënten die tenecteplase kregen, ontstonden ernstige bloedingen buiten de hersenen. Slechts 1 placebo-patiënt had een intracraniële bloeding.

Waar brengt de PEITHO proef ons? Nergens comfortabel, maar het zou ons in de richting van gezond verstand kunnen sturen.

De 30-dagen sterftecijfers mogen niet worden opgevat als een vergelijking tussen tenecteplase versus heparine alleen, omdat de ziekste patiënten in de placebo-arm reddingstherapie met trombolytica kregen. Hun sterfte zou anders waarschijnlijk hoger geweest zijn, en de voordelen van tPA duidelijker. De patiënten deden het over het algemeen zeer goed, beter dan de hogere mortaliteit beschreven in verscheidene vorige studies onder patiënten met intermediair-risico PE.

De studie kan dus pragmatisch gezien gezien worden als een vergelijking tussen vroege tPA gegeven aan normotensieve patiënten met intermediair-risico longembolie, versus observatie op heparine, met late tPA gereserveerd voor diegenen die aanzienlijk verslechteren. Op deze manier geïnterpreteerd, leverde een vroege tPA-strategie een absoluut overlevingsvoordeel op van 0,8% na 30 dagen, of een “number needed to treat” van 125 om een leven te redden. Dit ging ten koste van het veroorzaken van 2-3 verwoestende intracraniële bloedingen en 8 ernstige niet-craniële bloedingen onderweg. (Dit alles bij een volledige dosis tPA.)

Zo bezien biedt PEITHO voor mij één pad voor de behandeling van patiënten met intermediair-risico longembolie: bespreek alle behandelingsopties en hun risico’s en voordelen met een patiënt en haar familie, met een zachte aanbeveling voor nauwgezette observatie en conservatieve therapie met in eerste instantie alleen heparine, vooral bij oudere patiënten. Voor degenen bij wie conservatieve therapie faalt, lijkt tPA redelijk. “Ten eerste, doe geen kwaad” is een advies dat werd gebouwd om lang mee te gaan.

Nu, moet die “late tPA” volledige dosis of halve dosis zijn? Of is vroegtijdige lage dosis tPA (of katheter gerichte trombolyse) voor alle intermediaire risico PE eigenlijk de beste strategie? Answering those questions is going to take another trial (or 3, or 4…).

Guy Meyer et al. Fibrinolysis for Patients with Intermediate-Risk Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2014; 370:1402-1411.