Pathway Description:
De geconserveerde Wnt/β-Catenin pathway regelt de pluripotentie van stamcellen en de beslissingen over het lot van cellen tijdens de ontwikkeling. Deze ontwikkelingscascade integreert signalen van andere pathways, waaronder retinoïnezuur, FGF, TGF-β, en BMP, in verschillende celtypes en weefsels. Het Wnt-ligand is een gesecreteerd glycoproteïne dat bindt aan Frizzled-receptoren, wat leidt tot de vorming van een groter celoppervlaktecomplex met LRP5/6. Frizzleds worden geübiquitineerd door ZNRF3 en RNF43, waarvan de activiteit wordt geremd door binding van R-spondine aan LGR5/6. Op deze wijze verhogen R-spondines de gevoeligheid van cellen voor het Wnt-ligand. Activatie van het Wnt-receptorcomplex leidt tot verplaatsing van het multifunctionele kinase GSK-3β uit een regulerend APC/Axin/GSK-3β-complex. In afwezigheid van Wnt-signaal (Off-state), wordt β-catenine, een integraal E-cadherine cel-cel adhesie adaptor-eiwit en transcriptionele co-regulator, doelwit van gecoördineerde fosforylering door CK1 en het APC/Axin/GSK-3β-complex wat leidt tot zijn ubiquitinatie en proteasomale degradatie via de β-TrCP/Skp pathway. In aanwezigheid van Wnt-ligand (On-state) wordt de co-receptor LRP5/6 in complex gebracht met Wnt-gebonden Frizzled. Dit leidt tot activering van Dishevelled (Dvl) door opeenvolgende fosforylering, poly-ubiquitinering en polymerisatie, die GSK-3β verdringt van APC/Axine via een onduidelijk mechanisme dat substraatval en/of endosoomsequestratie kan inhouden. Gestabiliseerd β-catenine wordt getranslokeerd naar de kern via Rac1 en andere factoren, waar het zich bindt aan LEF/TCF transcriptiefactoren, co-repressoren verdringt en bijkomende co-activatoren rekruteert naar Wnt doelgenen. Bovendien werkt β-catenine samen met verschillende andere transcriptiefactoren om specifieke doelwitten te reguleren. Belangrijk is dat onderzoekers puntmutaties van β-catenine hebben gevonden in menselijke tumoren die de fosforylering van GSK-3β verhinderen en aldus leiden tot de abnormale accumulatie ervan. Mutaties van E-cadherine, APC, R-spondine en Axin zijn ook gedocumenteerd in tumormonsters, wat de ontregeling van deze pathway in kanker onderstreept. Er is ook aangetoond dat Wnt signalering de nucleaire accumulatie bevordert van andere transcriptionele regulatoren die betrokken zijn bij kanker, zoals TAZ en Snail1. Bovendien is GSK-3β betrokken bij het glycogeen metabolisme en andere signaalwegen, wat remming ervan relevant heeft gemaakt voor diabetes en neurodegeneratieve aandoeningen.