US Pharm. 2009;34(11):26-39.

De onzekerheid is groot als het gaat om de keuze van het juiste antidepressivum voor patiënten met de diagnose depressieve stoornis (MDD), niet alleen omdat onderzoeken geen verschillen in werkzaamheid tussen middelen hebben gerapporteerd, maar ook omdat slechts 11% tot 30% van de patiënten remissie bereikt met de initiële behandeling, zelfs niet na een jaar.1,2 Dit heeft ertoe geleid dat clinici op een trial-and-error manier depressie behandelen.3 Bovendien werd de laatste grote herziening van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) opgesteld in 2000.4 In 2005 werd een richtlijnbewaking gepubliceerd om belangrijke veiligheidsproblemen die waren gerezen met betrekking tot sommige middelen, zoals nefazodon, te evalueren en om twee nieuwe antidepressiva te beoordelen die dat jaar waren goedgekeurd, escitalopram en duloxetine.5 De herziening en actualisering van de DSM-IV-TR (DSM-V manuscript) wordt niet eerder verwacht dan in mei 2012. Daarom is er behoefte aan een actueel overzicht om clinici te helpen bij het beslissen over de juiste middelen om individuele patiënten te behandelen.

De Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) studie uit 2007 trachtte haalbare behandelingsstrategieën te ontwikkelen en te evalueren om de klinische uitkomsten te verbeteren voor patiënten met een behandelingsresistente depressie bij wie een huidige depressieve episode werd vastgesteld.6 Specifiek beoogde STAR*D te bepalen welke van verschillende behandelingen de meest effectieve “volgende stap” is voor patiënten die geen remissie bereiken met een eerste of volgende behandeling of die de behandeling niet kunnen verdragen. De algemene resultaten van deze studie toonden aan dat farmacologische verschillen tussen psychotrope medicijnen zich niet vertaalden in substantiële klinische verschillen, hoewel de verdraagbaarheid verschilde.6

Het doel van dit artikel is om het beschikbare bewijs voor behandeling in de literatuur te beoordelen om een snelle referentie te bieden die clinici zal helpen bij het beslissen over het juiste middel, rekening houdend met bijwerkingen, interacties tussen geneesmiddelen en medicatieveiligheid, evenals met patiëntkenmerken.

Wat is depressie?

Depressie kan een chronische of recidiverende psychische stoornis zijn die zich presenteert met verschillende symptomen zoals een sombere stemming, verlies van interesse of plezier, schuldgevoelens, verstoorde slaap of eetlust, weinig energie, en moeite met denken.7 Depressie kan leiden tot een aanzienlijke beperking in het vermogen van een individu om zorg te dragen voor alledaagse verantwoordelijkheden. Depressie kan ook leiden tot zelfmoord, een tragedie die verantwoordelijk is voor het verlies van ongeveer 850.000 levens wereldwijd per jaar.7

Prevalentie en risicopopulaties

Er zijn naar schatting 121 miljoen mensen wereldwijd die aan depressie lijden.7 In 2000 was depressie van alle ziekten de op drie na belangrijkste veroorzaker van de wereldwijde ziektelast, en tegen 2020 zal depressie naar verwachting zijn gestegen tot de op twee na belangrijkste veroorzaker van de wereldwijde ziektelast, na hartziekten.7

Bevolkingsgroepen met een hoger risico op het ontwikkelen van depressie zijn onder meer vrouwen, mensen tussen 24 en 45 jaar, en mensen met eerstegraads familieleden met een depressie. Vrouwen lopen een verhoogd risico op depressie tot hun 50e, en hun levenslange risico is twee keer groter dan dat van mannen. Mensen tussen de 24 en 45 jaar hebben het hoogste percentage depressies. Ten slotte hebben eerstegraads verwanten van depressieve patiënten 1,5 tot 3 maal meer kans op depressie dan anderen.4,8

Pathofysiologie en Rationale voor Farmacotherapie

Biologische en psychosociale oorzaken zijn verondersteld in een poging om de pathofysiologie van depressie te beschrijven. Farmacologische middelen zullen zich richten op de biologische oorzaken die verband houden met ontregeling van de neurotransmitters. Deze ontregeling wordt vaak beschreven als een tekort in de neurotransmitterspiegel in de hersenen. Noradrenaline, serotonine en dopamine niveaus kunnen verlaagd zijn bij patiënten met een depressie, waardoor een verminderde hoeveelheid neurotransmitters geassocieerd wordt met de stoornis.8 De grondgedachte van farmacotherapie is om deze tekorten op te heffen door de heropname te blokkeren of het enzymatisch metabolisme van neurotransmitters te verhinderen via antidepressiva. In het algemeen zijn deze mechanismen gericht op het verhogen van het niveau van neurotransmitters, hetzij door het neuron te dwingen vaker te vuren en meer neurotransmitters te produceren, hetzij door de afbraak van de neurotransmitter zelf te voorkomen.

Farmacologische middelen

Verschillende klassen van middelen zijn thans beschikbaar voor de behandeling van depressie. Hiertoe behoren onder andere selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), tricyclische antidepressiva (TCA’s), monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers), en serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s).

Antidepressiva zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op suïcidale gedachten en suïcidaliteit bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen in kortlopende placebogecontroleerde onderzoeken naar MDD. Iedereen die overweegt om een antidepressivum te gaan gebruiken bij een kind, adolescent of jongvolwassene moet dit risico afwegen tegen de klinische noodzaak. Kortetermijnstudies toonden geen toename aan van het risico op suïcidaliteit met antidepressiva vergeleken met placebo bij volwassenen ouder dan 24 jaar, en er was een afname van het risico met antidepressiva vergeleken met placebo bij volwassenen van 65 jaar en ouder. Depressie en andere psychiatrische stoornissen worden zelf in verband gebracht met een verhoogd risico op zelfmoord. Patiënten van alle leeftijden die gestart worden met antidepressiva moeten goed in de gaten gehouden worden op klinische verslechtering, suïcidaliteit, of ongewone veranderingen in gedrag.9

Selectieve Serotonine Heropname Inhibitoren4,10: SSRI’s worden beschouwd als eerstelijns middelen als het gaat om de behandeling van patiënten met een depressie. Deze geneesmiddelen omvatten citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline (TABEL 1). De belangrijkste bijwerkingen van deze klasse zijn misselijkheid, braken en diarree, die dosisafhankelijk zijn en meestal verdwijnen na de eerste weken van de behandeling. Bij sommige patiënten kunnen SSRI’s agitatie en slaapstoornissen veroorzaken, die ook na verloop van tijd verdwijnen. Seksuele disfunctie is een bijwerking die bij alle antidepressiva voorkomt, maar het meest lijkt voor te komen bij SSRI’s.

Het serotoninesyndroom (d.w.z. buikpijn, diarree, zweten, verandering van de mentale status, nierfalen, cardiovasculaire shock, en mogelijk de dood) is een zeldzame bijwerking van SSRI’s. Het serotoninesyndroom kan optreden bij een verhoging van de SSRI-dosis of door het gebruik van SSRI’s met kruiden zoals sint-janskruid of met illegale drugs. Ten slotte kan ook het combineren van SSRI’s met MAO-remmers leiden tot dodelijke geneesmiddelinteracties met de ontwikkeling van het serotoninesyndroom. Als clinici het nodig vinden om van de ene klasse middelen over te schakelen op de andere, wordt voorgesteld dat er ten minste vijf halfwaardetijden verstrijken tussen het moment waarop de SSRI wordt gestopt en het moment waarop de MAO-remmer wordt gestart.4 Van alle middelen in deze klasse heeft fluvoxa-mijn het hoogste percentage geneesmiddeleninteracties, omdat het verschillende leverenzymen remt, zoals CYP450 1A2, 2C19, 2C9, 2D6, en 3A4. Fluoxetine volgt het percentage geneesmiddeleninteracties van fluvoxamine op de voet met remming van CYP 2C9, 2D6, en 3A4. Citalopram en escitalopram ten slotte hebben de minste geneesmiddeleninteracties, omdat zij in mindere mate de 2D6-enzymen remmen.

Wanneer we patiëntkenmerken en veiligheid in ogenschouw nemen, zijn SSRI’s veilig te gebruiken bij de meeste patiëntengroepen, inclusief degenen met reeds bestaande hartaandoeningen, astma, dementie en hypertensie. Ouderen, die bijzonder gevoelig zijn voor orthostatische hypotensie en gewichtsverlies, kunnen het meest profiteren van het gebruik van SSRI’s, omdat deze middelen gewichtstoename veroorzaken en geen anticholinerge werking hebben.

Tricyclische Antidepressiva4,10: TCA’s blokkeren de heropname van noradrenaline en serotonine, maar ze hebben ook affiniteit voor alfa1-, H1- en muscarinereceptoren, waardoor ze anticholinerge bijwerkingen veroorzaken. Binnen deze klasse zijn er twee subklassen van middelen beschikbaar, de tertiaire en secundaire amine TCA’s (TABEL 2). De secundaire amine-TCA’s (desipramine, maprotiline, nortriptyline) hebben minder affiniteit voor de alfa-1-, H1- en muscarinereceptoren en veroorzaken daarom minder anticholinerge bijwerkingen dan de tertiaire amine-TCA’s (bv. amitriptyline, amoxapine, clomipramine, doxepine, imipramine).

De belangrijkste bijwerkingen van deze klasse middelen zijn orthostatische hypotensie, QT-verlenging, slaperigheid, droge mond, wazig zien, constipatie en gewichtstoename. In het algemeen hebben tertiaire amine-TCA’s meer serotonine-activiteit dan secundaire amine-TCA’s, die meer noradrenaline-activiteit hebben, waardoor ze minder slaperigheid, slaperigheid en gewichtstoename veroorzaken.

Het is bekend dat TCA’s zowel de CYP 2C19 als de 2D6 enzymen remmen.11 Ze worden ook in mindere mate gemetaboliseerd door de CYP 1A2 en 3A4 enzymen.12 Daarom wordt geadviseerd om, hoewel interacties tussen geneesmiddelen en deze middelen misschien niet het grootste probleem zijn, voorzichtig te zijn met het combineren van TCA’s met SSRI’s, omdat de plasmaspiegel van TCA’s kan verviervoudigen, wat mogelijk tot toxische effecten kan leiden.13,14

In verband met patiëntkenmerken en veiligheid zijn TCA’s gecontra-indiceerd bij een aantal specifieke cardiale aandoeningen, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, sinusknoopdisfunctie of geleidingsstoornissen. Voorzichtigheid is geboden bij ouderen, omdat zij gevoeliger zijn voor cholinerge blokkade en voor orthostatische hypotensie. Bovendien zullen dementerenden bijzonder gevoelig zijn voor de toxische effecten van muscarine-blokkade op het geheugen en de aandachtsspanne en zij zouden over het algemeen het beste antidepressiva met de laagste graad van anticholinerge effecten kunnen krijgen. Tenslotte dient voorzichtigheid te worden betracht bij het overwegen van het starten van TCA’s bij patiënten met suïcidale gedachten, vanwege het hoge letaliteitsrisico bij overdosering. De dodelijke dosis is slechts acht keer de therapeutische dosis, dus als TCA’s in een overdosis worden ingenomen, kunnen ze de sinoatriale knoop in het hart blokkeren.

Monoamine Oxidase Inhibitors4,10: Tot de beschikbare MAO-remmers behoren isocarboxazide, fenelzine, selegiline, en tranylcypromine (TABEL 3). Afgezien van selegiline, dat een selectieve MAO B remmer is, remmen alle andere middelen zowel de MAO A als B enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van serotonine, noradrenaline en dopamine in de hersenen. Vanwege de ernstige bijwerkingen en de vereiste dieetbeperkingen worden MAO-remmers in het algemeen gereserveerd voor patiënten bij wie andere antidepressiva niet zijn aangeslagen.

Hypertensieve crisis kan optreden wanneer patiënten die MAO-remmers gebruiken voedingsmiddelen binnenkrijgen die tyramine bevatten, zoals bier, wijn, oude kaas en gerookt vlees. Deze reactie treedt op als een acuut begin van ernstige hoofdpijn, misselijkheid, stijve nek, hartkloppingen, pijn op de borst en verwardheid. MAO-remmers kunnen ook het serotoninesyndroom veroorzaken. Zoals eerder vermeld treedt dit syndroom het meest op als MAO-remmers gelijktijdig worden ingenomen met andere serotonerge middelen zoals SSRI’s of als venlafaxine, een SNRI, kort na een MAO-remming wordt toegediend. Wanneer patiënten worden overgestapt van een SSRI met een korte halfwaardetijd op een MAOI, is het belangrijk dat een wachttijd van 2 weken in acht wordt genomen tussen het staken van de SSRI en het starten van het MAOI. Als fluoxetine de SSRI is, die een lange halfwaardetijd heeft, moet de uitloopperiode 5 weken zijn.4 Bij MAO-remmers kunnen ook andere bijwerkingen optreden, zoals orthostatische hypotensie, gewichtstoename, seksuele disfunctie en slapeloosheid.

Wegens het hoge percentage geneesmiddeleninteracties met deze middelen is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven aan patiënten met astma die sympathomimetische bronchodilatoren gebruiken. Bij patiënten met hypertensie kunnen MAO-remmers orthostatische hypotensie induceren, vooral bij gelijktijdige behandeling met diuretica.

Serotonine-Noradrenaline Heropnameremmers4,10: De SNRI’s zoals desvenlafaxine, duloxetine en venlafaxine kunnen ook als eerstelijnsmiddelen worden gebruikt (TABEL 4). Deze medicijnen zijn veiliger dan TCA’s, en hun bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van SSRI’s, waaronder misselijkheid, braken en seksuele disfunctie, evenals een verhoogde bloeddruk.

Venlafaxine blijkt in 3% tot 13% van de gevallen een bloeddrukverhoging te veroorzaken, terwijl desvenlafaxine slechts in 1% tot 2% van de gevallen een bloeddrukverhoging veroorzaakt.10 Het verdient dus aanbeveling het gebruik van venlafaxine te vermijden bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, aangezien het middel de aandoening kan verergeren. Duloxetine heeft meer noradrenaline-activiteit dan beide bovengenoemde middelen en is daarom nuttig bij lichamelijke symptomen zoals spierpijn, hoofdpijn, maagklachten en gegeneraliseerde pijn, die vaak voorkomt bij ernstig depressieve patiënten. Vanwege de effectiviteit bij pijnsymptomen is duloxetine ook goedgekeurd voor andere indicaties zoals fibromyalgie en diabetische perifere neuropathische pijn.15 Tenslotte hebben alle drie de middelen meer serotonine- dan noradrenaline-activiteit bij lagere doseringen en meer noradrenaline- dan serotonine-activiteit bij hogere doseringen, waardoor ze dosisafhankelijke bijwerkingen hebben.

Andere antidepressiva4,10: Er zijn verschillende andere antidepressiva beschikbaar die in hun werkingsmechanisme verschillen van de eerder beschreven klassen van medicamenten.

De noradrenaline-dopamine heropnameremmers (NDRI’s) zoals bupropion immediate-release (IR) van het merk Wellbutrin (ook verkrijgbaar in langwerkende doseringsvormen zoals Wellbutrin XL, Wellbutrin SR, Budeprion SR, Budeprion XL, en Buproban) kunnen worden gebruikt als eerstelijnsmiddelen voor de behandeling van depressie (TABEL 5). Hun bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van SSRI’s, met minimale serotonine-effecten zoals misselijkheid en gewichtstoename en weinig of geen seksuele disfunctie. Van bupropion is aangetoond dat het bij sommige patiënten gunstige effecten heeft op de symptomen van de ziekte van Parkinson, maar het kan ook enkele psychotische symptomen induceren, mogelijk vanwege de agonistische werking op het dopaminerge systeem.16

Tot slot zijn er nog drie antidepressiva met gemengde werking beschikbaar: mirtazapine, nefazodon, en trazodon (TABEL 5). Alle drie middelen blokkeren verschillende serotoninereceptoren en hebben dus verschillende effecten. Mirtazapine veroorzaakt meer gewichtstoename door toename van de eetlust. Nefazodon wordt beperkt gebruikt vanwege hepatotoxiciteit en CYP3A4-enzymremming, wat leidt tot geneesmiddelinteracties. Trazodon blokkeert serotoninereceptoren in hoge mate, met een slechte binding aan muscarinereceptoren. Bijwerkingen zoals sedatie, hoofdpijn, geheugenstoornissen, droge mond en constipatie kunnen optreden. Voorzichtigheid is ook geboden bij trazodongebruik bij mannen vanwege het risico op priapisme.

Conclusie

In het algemeen is aangetoond dat antidepressiva even effectief zijn; Daarom moet de medicatiekeuze worden gebaseerd op bijwerkingen, interacties tussen geneesmiddelen, veiligheid en voorkeur van de patiënt. Er zijn verschillende algoritmen beschikbaar om de clinicus te begeleiden tijdens de behandeling van de patiënt, met name het recentelijk bijgewerkte algoritme van het Texas Department of State Health Services voor de behandeling van MDD (bijgewerkt in juli 2008).17 Als patiënten een gedeeltelijke respons vertonen, kunnen clinici ervoor kiezen om de dosis te verhogen, over te stappen op een alternatief middel, of een combinatie van antidepressiva te geven. Integendeel, als patiënten niet reageren of het middel niet kunnen verdragen, is overschakelen op een alternatief middel ook zinvol, in aanmerking nemend dat therapeutische effecten meestal tussen de 4 en 6 weken optreden, ook al kunnen bijwerkingen al na 1 week behandeling optreden.4,17 Bovendien, hoewel de bijwerkingen al vroeg in de behandeling optreden, verdwijnen ze over het algemeen na 2 tot 3 weken.4,17 Desalniettemin kan het antidepressivum dat het meest waarschijnlijk voor verbetering en veiligheid van een patiënt zal zorgen, op zijn minst gedeeltelijk met vallen en opstaan worden bepaald. Gezien de moeilijkheid om te voorspellen welke medicatie zowel werkzaam zal zijn voor een individuele patiënt als door hem/haar verdragen zal worden, is het verstandig en nuttig om bekend te zijn met een breed spectrum van antidepressiva.

1. Song F, Freemantle N, Sheldon TA, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors: meta-analysis of efficacy and acceptability. BMJ. 1993;306:683-687.
2. Geddes JR, Freemantle N, Mason J, et al. SSRI’s versus andere antidepressiva voor depressieve stoornis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001851.
3. Rush AJ, Wisniewski SR, Warden D, et al. Selecting among second-step antidepressant medication monotherapies: predictive value of clinical, demographic, or first-step treatment features. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:870-881.
4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
5. Werkgroep Major Depressive Disorder. Guideline Watch: Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 2nd ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2005.
6. Cain RA. Navigating the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study: praktische uitkomsten en implicaties voor de behandeling van depressie in de eerstelijnszorg. Prim Care Clin Office Pract. 2007;34:505-519.
7. Depression. Wereldgezondheidsorganisatie. www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en. Geraadpleegd op 5 oktober 2009.
8. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 6th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2005.
9. Herzieningen van productetikettering. Suicidaliteit en antidepressiva. FDA. www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM173233.pdf. Geraadpleegd op 5 oktober 2009.
10. Informatie over geneesmiddelen. Micromedex Healthcare Series. Greenwood Village, CO: Thomson Micromedex. www.micromedex.com. Geraadpleegd op 5 oktober 2009.
11. Shin J-G, Park J-Y, Kim M-J, et al. Inhibitoire effecten van tricyclische antidepressiva op menselijke cytochroom P450 enzymen in vitro: mechanisme van geneesmiddelinteractie tussen TCA’s en fenytoïne. Drug Metab Dispos. 2002;30:1102-1107.
12. Brown CH. Overview of drug-drug interactions with SSRIs. US Pharm. 2008;33(1):HS3-HS19.
13. Spina E, Scordo MG, D’Arrigo C. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents. Fundam Clin Pharmacol. 2003;17:517-538.
14. Bergstrom RF, Peyton AL, Lemberger L. Quantification and mechanism of the fluoxetine and tricyclic antidepressant interaction. Clin Pharmacol Ther. 1992;51:239-248.
15. Cymbalta (duloxetine hydrochloride) bijsluiter. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; februari 2009. http://pi.lilly.com/us/cymbalta-pi.pdf. Geraadpleegd op 5 oktober 2009.
16. Goetz CG, Tanner CM, Klawans HL. Bupropion bij de ziekte van Parkinson. Neurology. 1984;34:1092-1094.
17. Suehs B, Argo TR, Bendele SD, et al. Texas Medication Algorithm Project Procedural Manual. Algoritmen voor depressieve stoornissen. Texas Department of State Health Services; juli 2008. www.dshs.state.tx.us/mhprograms/pdf/TIMA_MDD_Manual_080608.pdf. Accessed October 5, 2009.
Naar aanleiding van dit artikel kunt u contact opnemen met [email protected].