Flora bacteriana en la enfermedad inflamatoria intestinal
En la colitis ulcerosa (CU) la respuesta inflamatoria se limita a la mucosa y submucosa del colon con claras demarcaciones. En la enfermedad de Crohn (EC), todo el tracto gastrointestinal puede estar afectado y la inflamación puede extenderse a través de la pared intestinal desde la mucosa hasta la serosa. Las áreas de inflamación pueden estar intercaladas con una mucosa relativamente normal. En la EC, los síntomas predominantes son la diarrea, el dolor abdominal y la pérdida de peso, mientras que en la CU la diarrea es el síntoma principal, a menudo acompañada de sangrado rectal. Ambas enfermedades son comunes en el mundo industrializado, y la mayor incidencia se registra en Norteamérica y el norte de Europa.5 En un estudio europeo6 , la incidencia media anual fue de 5,9/100.000 para la EC y de 11,2/100.000 para la CU. La edad máxima de aparición de ambas enfermedades se sitúa entre los 15 y los 30 años, con un segundo pico menor entre los 55 y los 80 años. La EC muestra una mayor incidencia en las mujeres que en los hombres. La CU parece distribuirse de forma más equitativa entre los sexos, con una tendencia a la preponderancia masculina.5
La etiología de la EII es desconocida, pero se cree que contribuyen tanto factores genéticos como ambientales. Los hábitos dietéticos, los anticonceptivos orales y la lactancia materna han sido objeto de sospecha como factores condicionantes. El tabaquismo se asocia positivamente con la EC y el no tabaquismo con la CU. Se cree que la flora bacteriana intestinal es un factor importante en el desarrollo y la recurrencia de la EII, pero aún no se ha dilucidado exactamente cómo. El tratamiento actual de la EII se basa principalmente en fármacos antiinflamatorios, inmunomoduladores, suplementos nutricionales y cirugía.
El tracto gastrointestinal humano contiene alrededor de 1014 bacterias, con un número pequeño en el estómago (<103/mL) que aumenta con el descenso del tracto hasta 1011-1012/mL en el colon. Aquí los anaerobios superan en número a los aerobios entre 100 y 1000 veces.4,7 Entre otros efectos beneficiosos, la flora bacteriana intestinal contribuye a la digestión de nutrientes y al metabolismo de (pro)carcinógenos y tiene una importante función de barrera contra los patógenos. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta son producidos por la fermentación bacteriana anaeróbica de los carbohidratos y proteínas luminales; las células epiteliales intestinales dependen de los ácidos grasos de cadena corta (especialmente del butirato) como fuente de energía. Además, los productos de la flora bacteriana intestinal, como el peptidoglicano y los lipopolisacáridos, son inmunoestimulantes.
El desencadenamiento de la inflamación intestinal crónica parece depender de algún modo de la flora. En los animales de laboratorio, como los ratones con deficiencia de interleucina (IL)-10 o las ratas tratadas químicamente, no se producirá una inflamación intestinal similar a la de la EII sin la presencia de una flora bacteriana intestinal.8,9 En la salud, la respuesta inmunitaria intestinal a las bacterias residentes estará normalmente limitada por tres factores: la homeostasis de la flora bacteriana, la relativa impermeabilidad de la barrera mucosa y una respuesta inmunitaria supresiva. La persona genéticamente susceptible en la que la flora bacteriana intestinal puede inducir una inflamación intestinal crónica es probable que se caracterice por una baja respuesta inmunitaria supresiva o una capacidad deficiente para curar la mucosa intestinal lesionada.10
Se ha informado de una respuesta inmunitaria supresiva defectuosa en pacientes con EII.11,12 Normalmente, los antígenos intestinales serán captados por los macrófagos o las células presentadoras de antígenos y posteriormente serán reconocidos por las células T CD4+. Los linfocitos T CD4+ pueden dividirse en subconjuntos en función del perfil de producción de citoquinas: Los linfocitos Th1 producen IL-2 e interferón-gamma y están asociados a respuestas inmunitarias celulares y a una mayor producción de IgG2. Los linfocitos Th2 producen II-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y se asocian a reacciones de hipersensibilidad y a una mayor producción de IgG1. Un equilibrio entre estos perfiles de citoquinas es importante para una respuesta inmunitaria supresiva eficaz.
El patrón de producción de citoquinas indica que la EC es una afección Th1.11,12 En la EC hay una sobreproducción de IgG con una deficiencia relativa de IgA en la mucosa. En la CU hay una expresión preferente de citocinas Th2 -IL-4 e IL-5- y una respuesta autoinmune a las células epiteliales.11,12
La hipótesis de que la flora bacteriana intestinal contribuye a la patogénesis de la EII está respaldada por varias observaciones experimentales y clínicas en el hombre. Las partes del intestino con mayores recuentos bacterianos son las más afectadas por la EII, es decir, el íleon terminal y el colon4 , y el tratamiento con antibióticos ha disminuido la actividad de la enfermedad tanto en la CU como en la EC.7 Se han detectado bacterias entéricas y sus productos dentro de la mucosa inflamada de pacientes con enfermedad de Crohn.4 La enfermedad de Crohn mejora al desviar el flujo fecal del segmento afectado13 y también al lavar el contenido luminal.14 Varios grupos han investigado la composición de la flora bacteriana intestinal en pacientes con EC. Se ha informado de que el número de bacterias anaerobias en las heces, especialmente Bacteroides spp., es mayor que en los controles sanos.15,16,17 Giaffer et al.18 no encontraron diferencias en el total de anaerobios entre los pacientes con EC activa, los pacientes con EC inactiva y los controles sanos; pero sí encontraron más aerobios y enterobacterias en la EC activa, y menos lactobacilos en los pacientes con EC, que en los controles sanos. También se ha informado de una disminución de las bifidobacterias, pero no de los lactobacilos.19 Otros grupos de investigación se han centrado en el papel de patógenos específicos en la EC, como el Mycobacterium paratuberculosis, la Listeria monocytogenes y el paramixovirus, pero, en general, los resultados son difíciles de interpretar.20
Recientemente, se informó de que las mutaciones en el gen NOD2 (rebautizado como CARD15) en el cromosoma 16 (locus IBD1) estaban asociadas a la EC, pero no a la CU. Las proteínas NOD2 son proteínas citosólicas que participan en el reconocimiento intracelular de componentes bacterianos y activan el factor nuclear κB (NF-κB), un factor transcripcional que contribuye a la inmunidad innata. La inmunidad innata es un importante mecanismo de defensa del huésped que se expresa en monocitos, granulocitos y células dendríticas.21 Las mutaciones en el gen NOD2 se encuentran en aproximadamente el 20% de los pacientes con EC. El papel exacto de NOD2 aún no está claro, pero el hallazgo es coherente con la hipótesis de que la flora bacteriana es relevante para la patogénesis de la EC.
En los pacientes con CU, rara vez se detecta una infección entérica, pero se ha observado un cambio en la flora bacteriana intestinal. Fabia et al. informaron de una disminución del número de bacterias anaerobias obligadas y de lactobacilos en la CU activa, pero no en la inactiva.23 También se ha informado de un aumento del número de anaerobios,17,22 aunque en menor medida que en los pacientes con EC.17 En este contexto, se encontró un posible papel para el Bacteroides vulgatus: su número era elevado y la respuesta de los anticuerpos a esta bacteria era mayor.22 La barrera mucosa de los pacientes con CU se ha caracterizado por una fina capa de moco y un metabolismo subnormal del butirato por parte de las células epiteliales.15,20 El metabolismo epitelial del butirato puede bloquearse por una producción deficiente de ácidos grasos de cadena corta15 y por el sulfuro de hidrógeno liberado por un número excesivo de bacterias reductoras de sulfato.24
La flora intestinal se ha investigado no sólo en la CU y la EC, sino también en la pouchitis. La pouchitis se desarrolla en el 7-45% de los pacientes con una bolsa ileal y es más frecuente en los pacientes con CU.25 Se caracteriza por un aumento de los aerobios, una disminución de los anaerobios, un aumento de los ácidos biliares y una disminución de los ácidos grasos de cadena corta, con el consiguiente aumento del pH fecal.25,26,27 Algunos trabajadores han informado de un aumento de los anaerobios.4,28 Los trabajos en todo este ámbito están plagados de resultados inconsistentes. Los estudios son difíciles de comparar porque las metodologías de cultivo difieren, la enfermedad activa y la inactiva no siempre se analizan por separado, y a menudo no se tiene en cuenta el consumo de drogas ni la localización de la enfermedad. Aunque todos los hallazgos mencionados apoyan la hipótesis de que la flora bacteriana intestinal contribuye a la patogénesis de la EII, se necesitan más trabajos para aclarar los mecanismos.