En el número anterior de Critical Care, Friesecke y sus colegas demuestran que la tasa de supervivencia de los pacientes con acidosis láctica grave debida a la acumulación de metformina puede ser sorprendentemente más alta de lo esperado según la evaluación clínica inicial .

La metformina es hoy en día el fármaco de primera línea de elección para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 2 . Este fármaco es el sexto más prescrito en Estados Unidos (> 50 millones de recetas en 2009) y lo toma casi el 1,5% de la población italiana .

La metformina es un fármaco seguro cuando se utiliza correctamente en pacientes adecuadamente seleccionados. En particular, no se notificaron casos de acidosis láctica (un efecto secundario relativamente común de otros compuestos de biguanida) en 347 ensayos con 70.490 pacientes-año de uso de metformina . Sin embargo, la vida real puede diferir de los entornos de investigación, y la acidosis láctica se ha observado en repetidas ocasiones, aunque raramente, en pacientes tratados con metformina. El número de consultas al Centro de Información Toxicológica de Suecia por intoxicación con metformina se ha multiplicado por 10 durante la última década, con 25 casos de acidosis láctica grave notificados en 2007 y 2008 . Según la Asociación Americana de Centros de Control de Intoxicaciones, la metformina puede haber contribuido a 21 muertes en los Estados Unidos en 2008. Se notificaron 49 casos de acidosis láctica y acumulación accidental de metformina al Centro de Control de Intoxicaciones de Pavía (Italia) entre enero de 2005 y agosto de 2010, con el resultado de 11 muertes. Dado que el uso de metformina está aumentando constantemente -ha habido un aumento del 10 al 15% de las prescripciones por año en los EE.UU. e Italia-, los casos relacionados de acidosis láctica pueden llegar a ser menos raros.

El término acidosis láctica asociada a la metformina se refiere a cualquier caso de acidosis láctica que se desarrolla en un paciente tratado con metformina, sin que se conozca el mecanismo. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la acidosis láctica no puede atribuirse directamente al uso de metformina, sino que depende del bajo gasto cardíaco concomitante, la anemia, la hipoxemia o la insuficiencia hepática. El término acidosis láctica inducida por metformina se refiere específicamente a los casos que no pueden explicarse por ningún factor de riesgo importante que no sea la sobredosis de metformina . La distinción entre estas dos entidades es a veces muy sutil y la acumulación de metformina puede coexistir con otros factores de riesgo, contribuyendo todos ellos a la patogénesis de la acidosis láctica.

La presente serie de casos incluye 10 pacientes ingresados en cuidados intensivos con acidosis láctica y acumulación de metformina debido a insuficiencia renal . Al ingreso, el pH arterial era de 6,75 ± 0,13 y la lactatemia de 19 ± 5 mmol/l. La puntuación de fisiología aguda simplificada II fue de 88 ± 23 y la mortalidad prevista fue del 96%. Ocho (80%) pacientes sufrieron una parada cardíaca durante su estancia en cuidados intensivos. El tratamiento consistió en soporte de la función vital y terapia de reemplazo renal. A pesar de la dramática gravedad de la presentación clínica, la supervivencia hospitalaria fue del 50%. Por el contrario, no hubo supervivientes de 31 pacientes con acidosis láctica de gravedad similar por otras causas (principalmente shock cardiogénico, séptico o hemorrágico) que ingresaron en la misma institución durante el mismo período de tiempo.

Este hallazgo coincide con observaciones anteriores. En 49 pacientes tratados con metformina que desarrollaron una acidosis láctica grave, la supervivencia fue del 17% entre los que no tenían acumulación de fármacos (es decir, la acidosis láctica se debió realmente a otro acontecimiento precipitante) y fue del 71% en los que tenían acumulación de metformina, a pesar de una gravedad similar de la hiperlactatemia . En otra serie, uno de cada 10 (10%) pacientes con acidosis láctica probablemente debida a la acumulación de metformina murió realmente, a pesar de que la mortalidad prevista inicialmente era de alrededor del 55%. Recientemente hemos revisado los datos de 24 pacientes críticos con acidosis láctica e intoxicación por metformina probada o probable. A pesar de una mortalidad prevista del 70%, la mortalidad observada fue del 21%. Incluso los pacientes con un pH arterial inicial de hasta 6,62, una lactatemia de hasta 33 mmol/l o una puntuación de fisiología aguda simplificada II de hasta 87 lograron sobrevivir hasta el alta hospitalaria.

Se sabe desde hace décadas que la acidosis láctica conlleva un mal pronóstico. Sin embargo, es poco probable que el ácido láctico per se sea la explicación de esta asociación. La producción de lactato es, de hecho, una respuesta adaptativa a la inminente falta de energía. Esta respuesta proporciona algo de energía y una oportunidad para que las células sobrevivan, incluso cuando la disponibilidad o la utilización del oxígeno son defectuosas. En cierto modo, las células cancerosas son la mejor prueba de que la sobreproducción de lactato es una respuesta eficaz a la hipoxia. Al depender principalmente del metabolismo anaeróbico, las células malignas no sólo pueden sobrevivir, sino incluso proliferar en un entorno hipóxico, de modo que el crecimiento del tumor puede superar la angiogénesis . Según la teoría de las lanzaderas de lactato propuesta por Brooks, el lactato puede actuar como un sustrato oxidativo que se intercambia entre las células y los tejidos . La acidosis en sí misma puede surgir como una respuesta adaptativa al suministro inadecuado de energía y puede prolongar la viabilidad celular.

El pronóstico de la acidosis láctica depende principalmente del mecanismo subyacente y de su reversibilidad. Cuando la acidosis láctica se debe a la acumulación de metformina, la terapia de sustitución renal puede eliminar eficazmente la sustancia tóxica (¡es decir, la metformina y no el lactato!) y el pronóstico puede ser sorprendentemente bueno. La situación puede ser mucho más compleja y menos fácilmente reversible cuando la acidosis láctica se debe principalmente a la hipoxia grave o a la hipoperfusión tisular.

En base a las observaciones presentes y pasadas, se puede concluir que la decisión de tratar (o no tratar) a un paciente con sospecha de acidosis láctica inducida por metformina no puede basarse únicamente en la gravedad de la presentación clínica. Personalmente, creemos que el tratamiento del paciente crítico debe incluir siempre la retirada del fármaco, siempre que se piense que la acumulación de metformina es responsable de la acidosis láctica grave. Dado que en la mayoría de los centros rara vez se dispone de una dosis de metformina en plasma, la intoxicación debe considerarse altamente probable siempre que la acidosis láctica y la insuficiencia renal sean infrecuentes, no sean evidentes otras explicaciones primarias y se informe del uso crónico de metformina.