Introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y casi siempre devastador. Forma parte de un grupo heterogéneo de trastornos conocidos como enfermedades de la motoneurona (EMN). La ENM más común en los adultos es la ELA. La forma prototípica de este trastorno letal afecta simultáneamente a la motoneurona superior (UMN) y a la motoneurona inferior (LMN) que progresa de una región del neuraxis a otras y a la muerte final, normalmente por afectación respiratoria.1

En las poblaciones de origen europeo, la ELA es más frecuente en los hombres que en las mujeres (1,2-1,5:1).2 Por otra parte, la mayoría de los estudios muestran que la ELA de inicio bulbar muestra un predominio femenino.3,4 A diferencia de otros trastornos neurodegenerativos, el riesgo de desarrollar ELA alcanza su punto máximo entre los 50 y los 75 años, y disminuye a partir de entonces.2,5 Esta característica sugiere que el envejecimiento no es un factor de riesgo único de la ELA. La incidencia de la ELA esporádica se sitúa entre 2,16 por cada 100.000 personas/año de población (la media es de 1,89 por 100.000/año), con una incidencia uniforme en toda Europa. Se estima que el riesgo general de padecer ELA a lo largo de la vida es de 1:400 para las mujeres y de 1:350 para los hombres. La incidencia disminuye rápidamente después de los 80 años.2 El Grupo de Investigación de la Federación Mundial de Neurología sobre las ENM elaboró los criterios diagnósticos de «El Escorial» en 1994.6 Además, los revisó en 2000 (Criterios de Airlie House)7 para ayudar a diagnosticar y clasificar a los pacientes con ELA, especialmente para los estudios de investigación (Tablas 1 y y22).

En las primeras fases de la enfermedad los pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento, pero estos criterios pueden tener una baja sensibilidad para hacer un diagnóstico definitivo. Debido a estas limitaciones, los criterios han sido modificados para ayudar al diagnóstico precoz y optimizar los niveles de certeza diagnóstica.8-11

Es importante descartar los imitadores tratables. El diagnóstico erróneo de la ELA tiene muchas implicaciones amplias para el paciente y el neurólogo. Existen tratamientos potencialmente curativos para ciertos síndromes mímicos de la ELA, pero el retraso en el inicio de estas terapias puede tener un efecto desfavorable en el resultado.

El término síndrome mímico de la ELA se ha utilizado para describir un grupo heterogéneo de afecciones que su presentación y características clínicas pueden parecerse a las de la ELA en un principio.

Es diferente a la ELA con anomalías de laboratorio de significado incierto, que es un subgrupo de ELA que se produce en asociación con una anomalía de laboratorio definida que es de dudosa implicación en la patogénesis de la ELA.11

Hasta donde sabemos, se han publicado pocos estudios sobre los síndromes mímicos de la ELA.12,13 Los estudios basados en la población han demostrado que casi el 10% de los pacientes con diagnóstico de ELA han tenido otra enfermedad.14

Síndromes mímicos

El enfoque del diagnóstico diferencial de la ELA (síndromes mímicos de la ELA) puede ser en términos de anatomía, síntomas o presentación clínica. Aquí, discutimos los síndromes mímicos basados en la anatomía del sistema nervioso.

Cerebro

La enfermedad de los cuerpos poliglucósicos del adulto (APBD) es un trastorno de inicio tardío y lentamente progresivo de la UMN y la LMN, como la ELA, pero tiene otros signos neurológicos como el deterioro cognitivo, la pérdida sensorial distal y las alteraciones de la función de la vejiga y el intestino. La resonancia magnética del cerebro puede revelar un aumento difuso de la señal de la materia blanca en las imágenes ponderadas en T2. El diagnóstico se confirma por el hallazgo de cambios patológicos característicos en muestras de nervio periférico, corteza cerebral, médula espinal o piel. Hay cuerpos citoplásmicos de poliglucosano no unidos a la membrana en los axones y en las células de la vaina neural.

Las mutaciones del gen de la enzima de ramificación del glucógeno (GBE) son la causa de este trastorno en los pacientes judíos asquenazíes, pero la APBD se da en muchas poblaciones diferentes, y se ha observado una considerable heterogeneidad molecular, con casos por lo demás típicos que carecen de mutaciones en la GBE a pesar de la deficiencia de la actividad enzimática.15,16

Troceso cerebral y médula espinal

La adrenomieloneuropatía se presenta con paraparesia espástica, arreflexia, alteración de los esfínteres y pérdida sensorial. Es un trastorno peroxisomal causado por un defecto en la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, que se presenta en la tercera o cuarta década de la vida. El aumento de los niveles plasmáticos de ácidos grasos de cadena muy larga hace el diagnóstico.17

En la esclerosis múltiple puede observarse una afectación tanto de la UMN como de la LMN en el marco de la formación de placas en las zonas de salida de la raíz, combinada con lesiones del sistema nervioso central (SNC). Las lesiones a nivel del foramen magnum y de la médula, como el infarto, la siringe, la desmielinización y la neoplasia, pueden sugerir la ELA de inicio bulbar, por lo que la neuroimagen puede ser esencial en la evaluación de los casos sospechosos de ELA.

La siringomielia puede presentarse con atrofia y debilidad, pero suele darse un patrón característico de pérdida sensorial disociada, y la enfermedad progresa a un ritmo mucho más lento en un paciente generalmente más joven que la ELA. Otra consideración es la deficiencia de vitamina B12, pero los hallazgos sensoriales prominentes suelen distinguirla de la ELA.

Sin embargo, los pacientes pueden carecer ocasionalmente de hallazgos sensoriales, por lo que es prudente medir rutinariamente un nivel de vitamina B12 para excluir esta condición tratable.

Síndrome de Allgrove o «Four-A», un raro trastorno autosómico recesivo que deriva su nombre de la combinación de acalasia, alacrima, insuficiencia suprarrenal y amiotrofia.

Puede manifestarse desde la primera década de la vida con disfagia e insuficiencia suprarrenal y una amplia gama de problemas neurológicos en etapas posteriores de la vida.

En esta enfermedad se ha descrito un fenotipo particular como la ELA que incluye rasgos piramidales y afectación del NML.18

La amiotrofia de las extremidades superiores, con predominio en el lado cubital de las manos, se asemeja a la de la ELA, y los signos y síntomas bulbares (atrofia y fasciculación de la lengua, etc.) han llevado a un diagnóstico erróneo de la ELA bulbar.19

La proximidad de las estructuras del NMM y del NML en la columna cervical, hace que la mielorradiculopatía degenerativa sea un importante reto diagnóstico en los casos de sospecha de ELA.

Por otro lado, el hallazgo incidental de espondilosis cervical es altamente prevalente en pacientes con ELA.20 Síntomas como la labilidad emocional y los signos anormales de la región craneal son de apoyo para diferenciar la patología del cuello de la ELA. Además, a diferencia de la ELA, es poco probable que la espondilosis cervical provoque signos de NML en los músculos de la mano o fasciculaciones generalizadas.21

Especialmente, la presencia de fasciculaciones en las áreas bulbar y lumbosacra contrastaría con el diagnóstico de patología cervical.

Las manifestaciones motoras puras y sin disfunción esfinteriana no son raras en los pacientes con mielopatía espondilótica cervical, que pueden ser similares a las manifestaciones clínicas de la ELA, utilizando términos como pérdida motora disociada o amiotrofia espondilótica cervical.

La patogénesis de este síndrome puede ser el daño selectivo de la raíz ventral debido a la compresión por osteofitos posterolaterales; por otra parte, la insuficiencia vascular de las células del asta anterior puede ser causada por la compresión dinámica de la médula. Esta condición se caracteriza por una atrofia muscular segmentaria y cambios electromiográficos (EMG) neurogénicos, que pueden ser multisegmentarios pero no tan difusos como los que se encuentran en la ELA.21 Por lo tanto, tenemos que considerar la radiculopatía compresiva como causa de los signos focales del NML en una extremidad. Además, otras causas de polirradiculopatías como las neoplasias (linfoma o leucemia), la radiación y las infecciones (víricas y espiroquetas) pueden imitar la ELA.

En el diagnóstico diferencial de la paraparesia espástica de evolución lenta, tenemos que considerar la paraparesia espástica hereditaria. Sin embargo, este trastorno se diferencia por una historia familiar junto con una progresión muy lenta, una alteración esfinteriana y una ausencia de afectación LMN, bulbar y respiratoria.21

Célula de Cuerno Anterior

La enfermedad de Kennedy, es un trastorno ligado al cromosoma X de los LMN del tronco cerebral y de la médula espinal y clásicamente se presenta en la tercera o cuarta década en varones con atrofia y debilidad de los músculos bulbares, faciales y de la cintura de los miembros; temblor; fasciculaciones periorales; deterioro cognitivo leve; alteraciones sensoriales; y signos de disfunción endocrina como diabetes mellitus, ginecomastia y atrofia testicular.22,23

Además de las características mencionadas, un aumento moderado de la creatina quinasa (CK) y un potencial de acción nerviosa sensorial de baja amplitud (SNAP) pueden ayudar a diferenciarla de la ELA. Para confirmar el diagnóstico, se recomienda una prueba genética para la detección de la expansión de la repetición CAG del gen del receptor de andrógenos.

La hexosaminidasa A (Hex-A) es una enzima lisosomal que contribuye a la degradación del gangliósido GM2. La acumulación de GM2 conduce a la degeneración de las células nerviosas y produce un amplio espectro de trastornos neurológicos. La deficiencia total produce un trastorno infantil mortal, la enfermedad de Tay-Sachs. La deficiencia parcial de la actividad enzimática causa una variedad de trastornos neurológicos de inicio en la edad adulta, caracterizados por la afectación combinada de la UMN y la LMN, disfunción cerebelosa y extrapiramidal, y psicosis o demencia.23 Es comúnmente citada en el diagnóstico diferencial de la ELA, especialmente en casos atípicos. En este trastorno, los estudios de EDX pueden revelar descargas repetitivas complejas prominentes en la EMG de aguja y SNAP anormales.

La amiotrofia monomélica benigna es otro diagnóstico diferencial, que imita especialmente la ELA de inicio monomélico. Se presenta típicamente como atrofia focal y debilidad de una extremidad, o parte de ella, sin disfunción sensorial, predominantemente en la segunda y tercera décadas de los hombres jóvenes. Las fasciculaciones son prominentes y los reflejos pueden estar reducidos o ser normales. Puede progresar durante algunos años con una eventual estabilización. La EMG con aguja puede revelar potenciales de fibrilación relativamente escasos (en contraste con la ELA) en los músculos afectados, junto con potenciales de acción de la unidad motora neurogénica (MUAP) tanto en las extremidades clínicamente afectadas como en las no afectadas.

El linfoma puede presentarse de forma subaguda con manifestaciones de LMN típicamente en las extremidades inferiores. En raras ocasiones, el linfoma puede presentarse con una combinación de signos de la UMN y la LMN, similar a la ELA. Aparte del linfoma, la macroglobulinemia de Waldenstrom y el mieloma pueden estar presentes en la EMN.

La encefalomielitis paraneoplásica puede presentarse sólo con un trastorno de la neurona motora, como la ELA, y las características sensoriales y autonómicas y la ataxia aparecen más tarde. Pueden detectarse anticuerpos antineuronales asociados. La presentación de los anticuerpos contra la anfifisina suele ser similar a la ELP, pero a diferencia de la verdadera ELP, se deteriora rápidamente. El trastorno asociado a los anticuerpos anti-Ma varía, pero puede ser como la atrofia muscular progresiva.24 La asociación de la ELA con una neoplasia sólida no está muy clara.

La radiación hacia la zona retroperitoneal o la región de la columna vertebral puede causar un síndrome LMN puro en el segmento lumbosacro, simulando una ELA de inicio LMN. Puede aparecer muchos años después de la irradiación. Las descargas miokímicas y los bloqueos de la conducción que no se resuelven son rasgos distintivos del electrodiagnóstico (EDX).25

La debilidad y atrofia muscular focal en el síndrome post-polio progresa lentamente a otras regiones durante muchos años y, en contraste con la ELA, no suele causar la muerte. Además, no afecta a las UMN.26

Neuropatías periféricas

La neuropatía motora multifocal con bloqueo de la conducción es otro remedo de la ELA. Se presenta por la aparición de una debilidad motora focal, generalmente en una extremidad superior distal, acompañada habitualmente de fasciculaciones y calambres. Tiene un predominio masculino (3:1) y una edad de inicio más joven (media de 40 años), sin que se hayan descrito casos de más de 70 años.

Es lentamente progresiva, generalmente durante meses o incluso años. Una pista importante para el diagnóstico es la ausencia de atrofia muscular, a pesar de una debilidad muy significativa, hasta el final del curso de la enfermedad. Además de las pistas diagnósticas anteriores, los anticuerpos anti GM1 y el bloqueo de la conducción en el estudio de la conducción nerviosa pueden diferenciar este trastorno.

Trastornos de la transmisión neuromuscular (TNM)

El trastorno TNM más común en el contexto de una disfunción bulbar aislada o casi aislada es la miastenia gravis (MG). La MG se diagnostica ocasionalmente de forma errónea como MND y viz. La fatiga muscular, aunque se considera un rasgo característico de la MG, se produce en pacientes con otros trastornos neuromusculares, incluida la MND. El estudio de EDX podría no ser diagnóstico de EMN en la enfermedad de inicio bulbar, pero debería ayudar a excluir los trastornos primarios de NMT, como la MG. Los inhibidores de la colinesterasa utilizados para el tratamiento de la MG pueden proporcionar un alivio transitorio de los síntomas en la EMN.26

Trastornos musculares

La distrofia muscular oculofaríngea puede simular una ELA de inicio bulbar, pero a diferencia de la ELA, suele afectar a los músculos de los párpados y extraoculares. En aquellos casos raros que se presentan con manifestaciones bulbares y una sutil o nula afectación extraocular, puede ser necesaria una biopsia muscular para diferenciarla de la EMN.

Otro trastorno atractivo es la miopatía extensora del cuello aislada, que se presenta en personas mayores con la cabeza caída y se asocia con signos de denervación activa en los músculos paraespinales cervicales como la EMN, pero la debilidad no se extiende a otras regiones.

Debido a la afectación muscular distal, la debilidad asimétrica indolora y la dificultad para tragar, la miositis por cuerpos de inclusión (MCI) puede imitar la ELA. Sin embargo, las fasciculaciones y los signos de la UMN obviamente están ausentes. Una CK sérica elevada más allá de los títulos razonables para la denervación (> 1000 UI/L) puede ser una pista de laboratorio, aunque puede ser normal. Además de las similitudes fenotípicas, la EMG puede mostrar MUAPs neurogénicos con potenciales de fibrilación como los que se observan en la ELA.

Por lo tanto, puede ser necesario realizar una biopsia muscular para confirmar la IBM por la presencia de vacuolas con borde e inclusiones intranucleares.

Enfermedad sistémica

El hipertiroidismo puede diagnosticarse erróneamente como ELA. Se presenta con signos del tracto corticoespinal (hiperreflexia), fasciculaciones, pérdida de peso y debilidad. Sin embargo, suele haber signos sistémicos adicionales como intolerancia al calor, ansiedad, temblor, taquicardia e insomnio. Es prudente incluir un análisis de la función tiroidea en la evaluación de cribado de los pacientes con ELA (Tabla 3). La debilidad puede observarse en el hiperparatiroidismo y simular una ELA de inicio de NML. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también puede simular clínicamente una ELA. Una revisión retrospectiva de 1.700 casos de pacientes seropositivos con síntomas neurológicos documentó seis casos que se presentaban como un síndrome similar a la ELA.27

En todos los casos, el tratamiento antirretroviral fue beneficioso para estabilizar o curar la enfermedad. En general, los pacientes eran más jóvenes que los pacientes típicos de ELA, por los signos y síntomas de afectación de la UMN y la LMN, y el inicio fue característicamente en un patrón monomélico seguido de una rápida propagación a otras regiones durante un período de semanas.

Las fasciculaciones benignas suelen ocurrir por debajo de los 30 años, con un curso recidivante-remitente durante un período de meses o años. No presenta otras anomalías neurológicas. Se producen en una amplia variedad de trastornos y son frecuentes en la población normal.

Las fasciculaciones con EMN suelen ser asintomáticas y no se reconocen hasta que las detecta el médico. Son difusas y rara vez son el síntoma de presentación. Contrasta con las fasciculaciones benignas.

La fasciculación muscular sin debilidad debe considerarse un fenómeno benigno, aunque puede ser necesario un seguimiento (a veces de 6 meses o más) para confirmar su naturaleza benigna.

El EMG de aguja tiene características distintivas que pueden diferenciar las fasciculaciones benignas de las asociadas a la EMN.

Estas últimas tienden a tener una forma de onda compleja (MUAP neurogénica), pueden ser inducidas por el desplazamiento de la articulación y se asocian con otras características EDX de un trastorno generalizado de las células del asta anterior.28-36