La vida de todos los organismos es restringida. Tras una fase más o menos prolongada de envejecimiento, todo ser vivo muere. Todos aceptamos este destino inevitable como algo «biológicamente» normal, pero esta actitud fatalista proviene en gran medida de nuestra experiencia con objetos artificiales. Éstos están sometidos al desgaste natural durante su uso, acaban por romperse y quedar inservibles: están «muertos» en el sentido biológico. Pero el desgaste y la pérdida de funcionalidad de los objetos técnicos y el envejecimiento y la muerte de un organismo vivo son procesos fundamentalmente diferentes. Los objetos artificiales son sistemas cerrados «estáticos». Suelen estar formados por el mismo material básico que va «envejeciendo» con el tiempo. Su «envejecimiento» sigue las leyes de la termodinámica. Y aunque podamos sustituir las piezas defectuosas, como en un coche averiado, el objeto en su conjunto se desgasta lentamente hasta romperse. Aunque la misma ley es válida para un organismo vivo, el envejecimiento y la muerte no son inexorables de la misma manera. Un organismo es un sistema abierto y dinámico por el que la materia fluye continuamente. La destrucción de la materia vieja y la formación de la nueva están en permanente equilibrio dinámico. En unos siete años, un ser humano sustituye aproximadamente el 90% del material del que está hecho. Este intercambio continuo de sustancia es comparable a un manantial, que mantiene más o menos su forma y función, pero en el que las moléculas de agua son siempre diferentes.
En principio, no es necesario que un organismo vivo envejezca y muera mientras conserve la capacidad de reparar y renovar
El envejecimiento y la muerte no deben, por tanto, considerarse inevitables, sobre todo porque los sistemas biológicos disponen de muchos mecanismos para reparar los daños y sustituir las células defectuosas. En principio, no es necesario que un organismo vivo envejezca y muera mientras conserve la capacidad de reparación y renovación. Sin embargo, el envejecimiento seguido de la muerte es una característica básica de la vida, ya que la naturaleza necesita regularmente sustituir los organismos existentes por otros nuevos. Debido a las variaciones de su material genético por mutaciones o recombinación, estos nuevos individuos tienen características diferentes, que en el transcurso de su vida se ponen a prueba para mejorar su adaptación a las condiciones ambientales existentes. La inmortalidad perturbaría este sistema de mutación y adaptación, ya que depende de la disponibilidad de espacio para nuevas y mejoradas formas de vida. Así, la muerte es la condición previa básica para el desarrollo rápido y sin fricciones de nuevas especies que puedan adaptarse con éxito a las condiciones ambientales cambiantes. Este es un principio evolutivo.
… la muerte tiene un carácter programático en muchos, si no todos, los organismos vivos
La muerte de un organismo no se deja, por tanto, sólo a factores ecológicos como la enfermedad, el accidente o la depredación. Para asegurar el intercambio de organismos existentes con nuevas variantes, la muerte es una propiedad inherente desde el primer momento del desarrollo. La duración de la vida y la muerte están evidentemente programadas, una hipótesis conocida como envejecimiento programado genéticamente. Esta teoría no es especialmente controvertida entre los científicos, aunque a menudo utilicen argumentos de desgaste.
La teoría del programa no explica necesariamente el envejecimiento como una lenta pérdida de funciones corporales; de hecho, hay muchos organismos que mueren en el cenit de sus capacidades fisiológicas. Una amplia gama de especies vegetales, por ejemplo, mueren poco después de la floración, y hay miles de especies animales, entre ellas insectos, gusanos y peces, en las que la muerte se produce inmediatamente después de la reproducción o incluso poco después de una cópula exitosa. Uno de los ejemplos más dramáticos es el del macho de la araña Argiope, que muere poco después de la cópula por una parada programada de los latidos del corazón y luego es devorado por la hembra. La teoría del programa se ve respaldada por variaciones mutantes de Drosophila y roedores que producen una progenie longeva (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), así como por defectos genéticos humanos como el síndrome de Werner y otras formas de progeria (envejecimiento acelerado). La apoptosis -la muerte programada e intrínsecamente liberada de las células- también se conoce como un fenómeno característico y absolutamente necesario del crecimiento y el desarrollo normales (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Estos ejemplos muestran claramente que la muerte tiene un carácter programático en muchos, si no en todos, los organismos vivos.
La tesis del programa se ve apoyada además por las observaciones de que cada organismo tiene una vida fisiológica muy característica para su especie (Prinzinger, 1996). Existen grandes variaciones en la duración de la vida entre las distintas especies, pero dentro de una misma especie la duración potencial de la vida es relativamente constante. Por ejemplo, la duración máxima de la vida humana apenas ha variado a lo largo de miles de años. Aunque cada vez más personas alcanzan una edad avanzada gracias a una mejor atención médica y a la nutrición, el límite superior característico de la mayoría de las personas sigue siendo los ochenta años mencionados en la Biblia. En 2002, las mujeres alemanas vivían una media de 82,0 años (en 1881, eran 38,5) y los hombres 75,5 años (1881, 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). La diferencia en la esperanza de vida entre hombres y mujeres es también una característica general de todas las culturas.
El espectacular aumento de la esperanza de vida media de 1881 a 2002 no se debe a un aumento de la vida potencial, sino de la vida ecológica, que incluye la mortalidad por enfermedades, accidentes, inanición, sucesión de depredadores, etc. Es la edad media alcanzable que puede llegar a tener un miembro de una población en condiciones ecológicas normales. La vida potencial o fisiológica, sin embargo, excluye estas causas y caracteriza la edad máxima que puede alcanzar un organismo antes de que los factores «naturales» pongan fin a la vida. En otras palabras, los límites típicos de la vida fisiológica, pero no ecológica, están fijados genéticamente para los dos sexos en el ser humano. Esto es válido para el hombre en casi todas las culturas y para todas las razas, pero también para los animales, por lo que se sabe. Además, como se muestra a continuación, la vida fisiológica -e incluso las diferentes fases de la vida, como la embriogénesis, la etapa juvenil y la edad adulta- están fuertemente correlacionadas con la masa corporal en todos los organismos (Prinzinger, 1990).
Por lo tanto, es esencial buscar la causa genética subyacente que determina la duración de la vida. Un candidato obvio es la masa corporal, que tiene una relación alométrica y genéticamente determinada entre el tamaño y la función (Calder, 1984; Peters, 1983); la asociación más conocida es que un mayor tamaño corporal está altamente correlacionado con una mayor longevidad (Fig 1A). En la mayoría de los animales, la vida cronológica (A), medida en días o años, muestra una fuerte correlación con la masa corporal (M) según la ecuación general:
Vista esquemática de la alometría (escala log-log) de (A) la vida útil, (B) la tasa metabólica y (C) el consumo total de energía durante la vida.
Es decir, la vida física o cronológica de la mayoría de los animales varía consistentemente con la raíz cuarta de la masa corporal. Sólo el coeficiente a muestra una marcada diferencia entre taxones, mientras que el exponente es casi constante (rango global, 0,23-0,27). Esta correlación es válida no sólo para los adultos, sino también para otras etapas de la vida; por ejemplo, las duraciones cronológicas de la embriogenia, la ontogenia y la fase adulta muestran correlaciones de masa idénticas en las aves (Fig 2; Prinzinger, 1979, 1990). También encontramos que un exponente casi idéntico se aplica a muchos otros tiempos biológicos (Fig 3). Parece claro que esta alometría tiene un significado muy alto en términos de vida fisiológica.
Duración de las tres etapas de la vida en las aves expresada en diferentes unidades de tiempo.
Ejemplos para la alometría de diferentes tiempos fisiológicos (escala log-log) en aves y mamíferos. Todos ellos muestran dependencias de la masa que son aproximadamente proporcionales a M+0,25 (misma pendiente de las curvas). Los números entre paréntesis representan el número máximo teórico de esos ciclos durante una vida (basado en el procedimiento de cálculo de la Fig. 1; Prinzinger, 1996).
Si la duración de la vida está determinada genéticamente, es lógico suponer la existencia de un reloj interno que de alguna manera mide el tiempo y controla el proceso de envejecimiento. Si no hay influencias ecológicas, este reloj acaba determinando la muerte como último paso de un programa fijo. Este último paso también puede consistir en una larga sucesión de diferentes procesos: el envejecimiento per se. El propio reloj debe ser capaz de controlar la edad fisiológica en lugar de la cronológica, que por supuesto debería ser el principal determinante de la duración de la vida.
La cuestión, por tanto, es qué hace que este reloj «funcione». Hay un gran número de teorías sobre lo que controla los procesos de envejecimiento (Tabla 1), pero ninguna de ellas puede determinar fácilmente si el fenómeno es el propio reloj o un mecanismo subsidiario que está controlado por el reloj. Este último podría ser muy diferente en los distintos organismos, mientras que el propio reloj debería tener una estructura bastante similar para todos los organismos.
Tabla 1
| Efectos del desgaste | Tras un cierto tiempo, el organismo vivo se vuelve «inservible», deja de funcionar y muere. (Las siguientes teorías pueden resumirse bajo esta teoría general.) |
| Deterioro de la función inmunitaria | El deterioro de la función inmunitaria provoca la enfermedad y la muerte. El envejecimiento puede representar el deterioro de la capacidad inmunitaria. |
| Mutación somática | El daño acumulado en los componentes celulares da lugar a una alteración de la función celular. El envejecimiento puede representar un daño celular acumulado a nivel molecular. |
| Radicales libres | Los radicales libres altamente reactivos y oxidativos dañan los componentes celulares. El envejecimiento puede representar un daño acumulado de los radicales libres. |
| Enlace cruzado de macromoléculas | Se forman enlaces químicos anormales entre las estructuras celulares y los componentes celulares, como el colágeno, y dan lugar a una función celular alterada. El envejecimiento puede representar un daño acumulado en las macromoléculas. |
| Causas metabólicas | El agotamiento metabólico provoca el deterioro del organismo. El envejecimiento puede representar un agotamiento metabólico. |
| Capacidad restringida de las células para dividirse según la especie | Esta teoría se basa en la observación de que las células normales en el cultivo de tejidos sólo se dividen un número definido de veces y luego mueren. |
| Teoría del programa genético | La duración de la vida concluida por la muerte es una característica determinada genéticamente. |
Además, este reloj biológico debe funcionar a nivel celular. Esta es también la base subyacente de una de las teorías más conocidas hasta ahora en este campo, que postula que las células tienen una capacidad mitótica máxima fija, conocida como límite de Hayflick (Hayflick, 1980), que es específica de cada especie. Se apoya en la observación de que el número de divisiones celulares in vitro en los seres humanos varía de forma inversa a la edad: cuanto más viejo es el individuo, menos divisiones celulares puede alcanzar antes de la senescencia y la muerte celular. En nuestra opinión, el reloj celular mediría, por tanto, el tiempo biológico en número de divisiones celulares mitóticas. Los mecanismos enumerados en el cuadro 1 no serían más que factores que acaban provocando la muerte del individuo. Sin embargo, hay muchas cuestiones que no se pueden explicar con esta teoría: el envejecimiento de los protozoos, por ejemplo, o las grandes diferencias en el número de divisiones mitóticas máximas entre varios taxones. Además, sólo se han investigado unas pocas especies para determinar si sus células muestran el límite de Hayflick.
Alcanzamos una edad fisiológica fija a medida que el organismo se abre camino con una cantidad de energía aproximadamente constante hasta que el reloj interno inicia la muerte
Respecto a la cuestión de cómo envejecen los protozoos, se creía que los organismos unicelulares eran potencialmente inmortales, es decir, que debían tener una capacidad ilimitada de división celular para haber sobrevivido tanto tiempo. Sin embargo, estudios recientes sugieren que las divisiones podrían no ser siempre iguales, de modo que las células hijas resultantes pueden mostrar síntomas de envejecimiento e incluso sufrir una muerte «natural». Esto también se aplica a las bacterias (Ackermann et al, 2003).
Sobre la base de nuestro propio trabajo (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) y las ideas de Rubner (1908) y Pearl (1928), hemos propuesto otra teoría sobre cómo el reloj celular mide el tiempo para controlar el envejecimiento. Ahora disponemos de una gran cantidad de datos sobre el metabolismo energético en el hombre, los mamíferos y, especialmente, en las aves. Al igual que la duración de la vida, el recambio energético tiene una relación matemática fija con la masa corporal total de los distintos organismos. También es una relación exponencial y, en principio, es la misma para todas las especies y para todas las fases del desarrollo (Fig. 1B). El metabolismo energético específico de la masa (S) en los organismos se correlaciona con la masa corporal (M) según la ecuación:
en la que S varía con la raíz cuarta de la masa corporal (M-0,25). A diferencia de la duración de la vida, esta relación se invierte: cuanto mayor es el organismo, menor es su tasa metabólica. Esta correlación es un hecho fisiológico fundamental, probado en miles de especies y, como en la ecuación , el exponente oscila entre 0,23-0,27. Al igual que la alometría del tiempo, es válida no sólo para la edad adulta, sino también para las etapas embrionarias y juveniles de las aves. Sólo hay una ligera diferencia en el coeficiente b entre taxones, como también se encontró en la correlación de masa para la vida útil.
La siguiente pregunta es ¿cuánta energía consume un organismo a lo largo de toda su vida? Usando las ecuaciones y , podemos calcular el metabolismo total específico de la masa TM (J/g) durante la vida como el producto de A y la producción de energía S:
donde TM es independiente de la masa corporal y es constante para todos los organismos independientemente de su vida física (Fig 1C) porque a y b son constantes para cada taxón. En otras palabras, la vida fisiológica se expresa en unidades de metabolismo energético por gramo, y es casi idéntica dentro de un taxón animal (Rahn, 1989). Se alcanza una edad fisiológica fija a medida que el organismo va gastando una cantidad de energía aproximadamente constante hasta que el reloj interno inicia la muerte. Por supuesto, es posible encontrar grandes diferencias en la duración de la vida entre especies de diferentes tamaños y en diferentes niveles evolutivos.
La cantidad absoluta de energía que pueden generar las mitocondrias puede, por tanto, definir en última instancia la duración de la vida del organismo huésped
Estas conclusiones están bien establecidas sobre la base de amplios datos de más de un centenar de especies. Al igual que con la tasa metabólica, esta relación es evidentemente válida no sólo para las aves, sino también para muchos otros organismos, incluidos los humanos. Algunos ejemplos concretos, además de las consideraciones más generales y, por tanto, más importantes, expuestas anteriormente, ilustran vívidamente diversos aspectos de esta teoría (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Estas relaciones pueden encontrarse para mamíferos, reptiles y otros animales, e incluso plantas (Peters, 1983; Calder, 1984), y también para muchos otros parámetros fisiológicos (Fig. 3, barra lateral y Tabla 2). En estos y otros grupos, sólo difieren los coeficientes a y b. Sin embargo, todos muestran duraciones aproximadamente iguales de sus etapas vitales -y por tanto tienen vidas casi idénticas- cuando la duración de sus vidas se mide en unidades de energía.
Tabla 2
| Factor | Explicación |
|---|---|
| Genética | Las personas con ancestros más longevosancestros más longevos tienen más probabilidades de disfrutar ellos mismos de una vida larga. |
| Género | Las mujeres viven más que los hombres. |
| Raza | Las personas de razas más altas y pesadas viven más tiempo que las de razas más bajas o delgadas. |
| Constitución | Los tipos leptosómicos (con miembros delgados) viven más tiempo. |
| Localización | Los que residen en un clima moderado o en una ciudad o pueblo tranquilo viven más tiempo. |
| Estado civil | Las personas felizmente casadas viven más tiempo. |
| Salud | Los no fumadores viven más tiempo que los fumadores. Los bebedores moderados viven más tiempo que las personas con alto consumo de alcohol. Las personas con una alimentación razonable viven más tiempo que las que están desnutridas. |
| Estado financiero | Las personas que tienen seguridad económica y menos preocupaciones por el dinero viven más tiempo. |
| Trabajo | Las personas que realizan un trabajo mental en lugar de físico viven más tiempo. Las personas con una vida laboral equilibrada y con menos estrés viven más tiempo. |
Ejemplos de la correlación entre el recambio energético y la vida útil
-
La vida útil (tiempo hasta la siguiente división) de muchos organismos unicelulares se reduce a la mitad cuando se duplica su tasa metabólica al aumentar la temperatura del medio.
-
Los animales que se comportan de forma «frugal» con la energía envejecen especialmente. Los perezosos cocodrilos y las tortugas son potenciales Matusalenes animales.
-
Los loros y las aves de presa suelen estar en jaulas. Al no poder «experimentar la vida», alcanzan una elevada esperanza de vida en cautividad.
-
Entre los invertebrados, los pulpos, muy activos, sólo viven hasta los 4-6 años. Los mariscos, igualmente grandes pero inmóviles, alcanzan fácilmente los 20-40 años.
-
Los animales que ahorran energía mediante la hibernación o el letargo, por ejemplo los murciélagos y los erizos, viven mucho más tiempo que los que están siempre activos. Esto es especialmente evidente en los animales estrechamente emparentados. Así, las musarañas de dientes blancos y rojos pueden diferenciarse por la presencia o ausencia, respectivamente, de un estado de letargo para ahorrar energía. Las musarañas de dientes blancos (capaces de aletargarse) llegan a ser mucho más viejas (4-6 años) que sus parientes de dientes rojos, casi igual de grandes (2-3 años), que no son capaces de aletargarse.
-
La tasa metabólica de los ratones puede reducirse con un consumo muy bajo de alimentos (restricción calórica o dieta de hambre). Pueden vivir el doble que sus compañeros saciados.
-
Los machos castrados (ratas y hombres) muestran un marcado aumento de la vida útil (5,3-8,1 años en ratas, >14 años en humanos). Su recambio energético es significativamente menor.
-
Las hembras viven aproximadamente un 10% más que los machos. Las tasas metabólicas de los machos son mayores y explican aproximadamente su menor duración de vida. Viven «energéticamente» más intensamente, pero no durante tanto tiempo.
-
La hiperfunción de la glándula tiroidea con un aumento de la tasa metabólica reduce la duración de la vida, aunque esto no se observa en el caso de la hipofunción.
-
Los animales con un alto gasto energético tienen una vida más corta que las especies menos activas o de movimiento lento. Las tortugas perezosas y los mejillones envejecen mucho, mientras que los colibríes agitados y las musarañas tienen una vida corta.
-
La privación de la ingesta de energía prolonga la vida en humanos, roedores y otros animales.
-
La restricción calórica prolonga la vida retrasando el envejecimiento en numerosas especies (por ejemplo, Saccharomyces, Caenorhabditis y Drosophila; Wood et al, 2004).
-
Las personas con un estilo de vida sedentario y que duermen más viven más que las que realizan trabajos físicos duros.
Podemos, por supuesto, encontrar ejemplos y argumentos que contradicen esta teoría (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), pero ninguna teoría carece de excepciones. Por el contrario, una teoría de tan alta universalidad para todos los organismos vivos no puede ser probada ni refutada por ejemplos que se basan en muy pocos o únicos grupos de animales -incluyendo los ejemplos proporcionados en la Tabla 1.
¿Qué tiene de especial esta teoría del máximo alcance metabólico? Junto con la reproducción y la excitabilidad, el metabolismo es la tercera característica sistémica básica de los organismos y, por tanto, de la vida misma. Pero a diferencia de las otras dos propiedades, el metabolismo es prácticamente idéntico para todos los seres vivos que viven y respiran oxígeno -incluyendo muchas bacterias, organismos unicelulares, plantas y animales-, ya que todos los organismos aeróbicos utilizan vías metabólicas idénticas con los mismos intermediarios y enzimas para convertir la materia en energía. Por tanto, no hay ninguna diferencia de principio entre un organismo unicelular y los seres humanos o entre un pájaro y un árbol. Por tanto, este sistema general sería muy adecuado como temporizador de la vida útil. Y como todas las vías metabólicas contienen elementos de retroalimentación, no sería excesivamente complicado imaginar un mecanismo fisiológico que midiera el tiempo en función de la energía que se utiliza.
Prácticamente todos los organismos producen energía en las mitocondrias, que oxidan los alimentos combinándolos con oxígeno para crear ATP. Estas centrales celulares fueron probablemente en su día organismos independientes parecidos a las bacterias, que en el curso de la evolución se «incorporaron» a las células como productoras de energía y ahora viven en simbiosis con la célula «huésped». Se dividen de forma independiente y tienen su propia sustancia hereditaria. Por muy desarrolladas que se hayan vuelto las células durante millones de años de evolución, las propias mitocondrias apenas han cambiado. Independientemente de que produzcan energía en un organismo unicelular simple o en un mamífero complejo, han permanecido antiguas tanto en su estructura como en su función general. Y -esto es especialmente importante- incluso tienen una funcionalidad y una vida útil limitadas. Independientemente de su organismo anfitrión, cuya vida puede variar aparentemente de forma notable en cuanto a la duración medida en unidades físicas, las mitocondrias sólo pueden producir una determinada cantidad de energía antes de dejar de funcionar. Por tanto, la cantidad absoluta de energía que pueden generar las mitocondrias puede definir en última instancia la vida útil del organismo anfitrión. La cantidad de energía que ya ha sido producida en cualquier momento puede ser además informativa sobre los tiempos de desarrollo fisiológico (esfuerzos realizados) en el pasado, porque determinadas síntesis requieren siempre cantidades específicas de energía, independientemente del estado evolutivo del huésped. Muchos científicos de todo el mundo se dedican a investigar esta teoría mitocondrial del envejecimiento. La mayoría de las veces se menciona en relación con los daños en la membrana mitocondrial causados por los radicales libres.
…el desgaste y la pérdida de función de los objetos técnicos y el envejecimiento y la muerte de un organismo vivo son procesos fundamentalmente diferentes
Otro aspecto positivo de la teoría del máximo alcance metabólico es que es muy accesible a la investigación experimental. La tasa del metabolismo energético sería, por tanto, un parámetro filogenéticamente antiguo, sencillo y general por el que los sistemas biológicos miden su tiempo fisiológico genéticamente determinado. No obstante, hay que reiterar: es sólo una teoría.