Constantino o Grande, declarado imperador em York, Grã-Bretanha (306), convertido ao Cristianismo, convocado o Concílio de Arles (314), tornou-se imperador único (324), praticamente presidiu o Concílio Ecumênico de Nicéia (325), fundou a cidade de Constantinopla (330), e morreu em 337. No século IV ele foi considerado o grande revolucionário, especialmente na religião. Ele não fez do cristianismo a religião do império, mas fez importantes concessões à igreja e aos seus bispos, e a sua conversão encorajou outros cidadãos romanos a tornarem-se cristãos. A sua fundação de Constantinopla (concebida para ser a nova Roma) como uma cidade cristã não manchada pela religião pagã afetou profundamente a futura estrutura política e eclesiástica do império e da igreja. As relações com a Roma antiga, seja em matéria de Igreja ou de Estado, não deviam ser cordiais.

Constantino alterou completamente a relação entre a igreja e o governo imperial, iniciando assim um processo que acabou por fazer do cristianismo a religião oficial do império. Muitos novos convertidos foram vencidos, incluindo aqueles que se converteram apenas com a esperança de avançar em suas carreiras. A igreja também foi confrontada por uma nova forma de interferência governamental quando Constantino presidiu ao Concílio de Nicéia, que abordou a controvérsia ariana (um debate entre Ário e Atanásio e seus seguidores sobre a natureza do Filho de Deus); o Concílio forneceu a definição do relacionamento entre Deus Pai e Deus Filho que ainda é aceito pela maioria dos cristãos de hoje. Embora Nicéia falasse contra o arianismo, que sustentava que o Filho é um ser criado e não igual a Deus Pai, Constantino, em vida posterior, inclinou-se para ele, e seu sucessor, Constâncio II, era abertamente ariano. Apesar deste tumulto e da hostilidade direta ao cristianismo do imperador Juliano o Apóstata (reinou 361-363), a igreja sobreviveu, e os adeptos da religião tradicional romana recaíram em resistência passiva. A pressão silenciosamente crescente contra o paganismo no século IV culminou com os decretos do Imperador Teodósio I (reinou 379-395), que fez do cristianismo católico a religião oficial do império e que fechou muitos templos pagãos. No final do século IV, portanto, o cristianismo havia se transformado de uma seita perseguida para a fé dominante do império, no processo de se entrelaçar com o governo imperial.

A ligação entre igreja e estado se expressava na dignidade civil e nas insígnias concedidas aos bispos, aos quais também começaram a ser confiadas funções de embaixador. O próprio Constantino nomeou bispos, e ele e seus sucessores convocaram conselhos de bispos para tratar de assuntos importantes da fé. Em 400 o patriarca de Constantinopla (ao seu confesso embaraço) teve precedência no tribunal perante todos os funcionários civis. Os imperadores emitiram uma série de decisões que proporcionaram maior privilégio e responsabilidade aos bispos, reforçando sua posição tanto na igreja como na sociedade. As estreitas relações entre o império e a igreja no século IV refletiram-se nos escritos de Santo Ambrósio (bispo de Milão, 374-397), que usou “romano” e “cristão” quase como sinônimos. Depois que Teodósio ordenou o massacre dos cidadãos de Tessalônica, porém, Ambrósio exigiu que o imperador se submetesse à penitência, impondo a Teodósio a submissão à igreja como seu filho e não como seu mestre.

Um novo movimento tomou forma no final dos séculos III e IV que foi uma resposta tanto à tragédia das perseguições finais quanto ao triunfo da conversão de Constantino. O monaquismo começou no deserto egípcio no século III em resposta às condições sociais contemporâneas, mas tinha raízes bíblicas e refletia a atração da vida ascética que há muito fazia parte das tradições cristãs e filosóficas. O primeiro dos monges cristãos foi Santo Antônio (251-356). O monaquismo comunal, ou cenobítico, foi organizado primeiramente por São Pachomius (c. 290-346), que também compôs a primeira regra monástica. S. Basílio, bispo de Cesaréia Capadócia (370-379), rejeitou o ideal hermético, insistindo em comunidades com uma regra que salvaguardasse a autoridade do bispo e com atos concretos de serviço a realizar (por exemplo trabalho hospitalar e ensino).

Monasticismo rapidamente difundido para o Ocidente, onde foi decisivamente moldado por São João Cassiano de Marselha (c. 360-435) e São Bento de Nursia (c. 480-c. 547), reconhecido como o pai do monaquismo ocidental. A Regra de Bento, que acabou por se tornar predominante, foi notada por sua humanidade e seu equilíbrio de oração e trabalho. Como o trabalho manual dos monges consistia muitas vezes na cópia de manuscritos, os mosteiros tornaram-se um grande centro de vida cultural durante séculos. O Cassiodoro contemporâneo de Bento (c. 490-c. 585) teve as obras de autores clássicos copiadas (por exemplo, Cícero e Quintiliano), bem como Bíblias e as obras dos primeiros Padres da Igreja.

A igreja foi significativamente lenta a empreender trabalho missionário para além das fronteiras do império. Os godos Ulfilas converteram os godos ao cristianismo ariano (c. 340-350) e traduziram a Bíblia do grego para o gótico, como passagens bélicas inapropriadas do Antigo Testamento. Os godos passaram sua fé ariana para outras tribos germânicas, tais como os vândalos. (Entre 496 e 508 os francos, sob seu grande rei Clóvis, tornaram-se os primeiros povos germânicos a se converterem ao cristianismo católico, e logo foram seguidos pelos visigodos). No século V, as províncias ocidentais foram invadidas por godos, vândalos e hunos, e a sucessão imperial terminou quando um líder alemão, Odoacer, decidiu governar sem um imperador (476). A posição do papado foi reforçada pelo declínio do poder estatal, e isto preparou o caminho para a soberania temporal dos papas sobre partes da Itália (que retiveram do século VII ao XIX; a soberania independente da Cidade do Vaticano foi reconhecida em 1929).