Os nossos corpos e os corpos de todos os organismos vivos funcionam como pilhas: obtemos energia de alimentos, luz ou outras fontes e armazenamo-la. Quando necessário, convertemos energia em moléculas de adenosina trifosfato (ATP), os portadores de energia primária, que são depois reciclados cerca de 500 vezes por dia, tal como as baterias recarregáveis. Devemos esta descoberta ao cientista britânico e, mais tarde, ao Nobel-louro Peter Mitchell, que formulou a teoria quimiossimótica no início dos anos 60. Nessa altura, muitos cientistas rejeitaram a teoria de Mitchell. Hoje, no entanto, é universalmente aceite que as moléculas ATP transferem energia biológica para as mitocôndrias, os “powerhouses” das células. Estas pequenas organelas citoplasmáticas realizam processos metabólicos que mantêm a saúde das células e tecidos. Desde a descoberta de Mitchell, muitos cientistas têm investigado os processos que mantêm a vida. No entanto, muitas questões permanecem. Por exemplo, que papel as mitocôndrias desempenham exactamente no metabolismo do tecido adiposo, e as células gordas contribuem para o desenvolvimento de doenças metabólicas como a adipositas e a diabetes?

Tecido adiposo: um órgão multitarefa

Acting as an energy bank, storing and release energy is just one role of the highly dynamic adipose tissue. Adipócitos, células adiposas maduras, também produzem e secretam hormônios, que influenciam a ingestão de energia. Além disso, alguns adipócitos podem converter a energia química em calor. Os adipócitos não são os únicos componentes do tecido adiposo, que também é constituído por tecido conjuntivo e outras células, tais como pré-adipócitos, macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e células estaminais. Estas células trabalham juntas para manter a integridade dos adipócitos e o equilíbrio hormonal.

Diferentes tipos de tecido adiposo desempenham diferentes funções. Em humanos, existem três tipos de depósitos adiposos, encontrados principalmente sob a pele e no interior do abdômen: tecido adiposo branco, marrom e bege ou brilhante. Os adipócitos brancos são células esféricas bastante grandes, com poucas mitocôndrias e uma única gotícula lipídica. Eles armazenam o excesso de calorias em forma de triglicérides para serem usados em caso de falta de energia. O tecido adipócito branco também tem funções endócrinas e libera hormônios como leptina, adiponectina, ácidos graxos e TNF-α que regulam a homeostase nutricional, ingestão de alimentos, inflamação, atividade cardiovascular e regeneração dos tecidos (Medina-Gómez, 2016). O principal papel dos adipócitos marrons é construir uma defesa natural contra a hipotermia pela queima de ácidos graxos para manter a temperatura corporal. Até a última década, os pesquisadores pensavam que o tecido adiposo marrom só era ativo em bebês e crianças pequenas, e que mais tarde ele se transformava em tecido adipócito branco com o envelhecimento. Entretanto, as varreduras PET identificaram adipócitos marrons biologicamente ativos em vários locais sob a pele na região supraclavicular e ao redor de vasos sanguíneos e órgãos sólidos em adultos (Sacks and Symonds, 2013). Os adipócitos marrons são menores que os brancos, contêm muitas mitocôndrias e várias pequenas gotículas lipídicas. Os cientistas estão investigando como os adipócitos beges/brite se desenvolvem e como eles interagem com outras células gordurosas. Na fase de repouso, assemelham-se aos adipócitos brancos, mas ao serem estimulados pelo frio, adquirem um fenótipo semelhante ao dos adipócitos castanhos juntamente com as capacidades termogénicas destas células (Sidossis e Kajimura, 2015).

Even se têm características específicas, os diferentes tipos de tecido adiposo são complementares nas suas funções. Trabalham em conjunto numa cooperação aperfeiçoada para manter o equilíbrio metabólico. Mas o que acontece quando esse equilíbrio se torna instável? Estudos recentes mostraram que quando a função protetora do tecido adiposo marrom contra doenças metabólicas é interrompida, doenças como diabetes mellitus tipo 2 e adipositas podem resultar. Além disso, o excesso de tecido adiposo branco aumenta o fator de risco de doenças cardíacas e insuficiência cardíaca.

Tentando identificar a ligação entre adipositas e resistência à insulina

“O tecido adiposo contém muitas moléculas que estão envolvidas em processos necessários para manter o equilíbrio metabólico. É por isso que desempenha um papel crucial no aparecimento de doenças metabólicas”, explica Melissa Olekson, especialista em suporte científico da PromoCell. Hoje, a obesidade apresenta uma epidemia global de saúde. Ela está ligada a doenças de alta mortalidade, como diabetes mellitus tipo 2 e patologias cardiovasculares. A cada ano, a obesidade se torna mais difundida. Estudos recentes sugerem que 18% dos homens e 21% das mulheres globalmente serão classificados como obesos até 2025, com mais de 300 milhões de pessoas sofrendo de diabetes tipo 2 associado à obesidade (Colaboração para o Factor de Risco de Doenças Não Transmissíveis, 2016). Com base nessa previsão alarmante, os pesquisadores estão se esforçando para caracterizar melhor os mecanismos moleculares que ligam o tecido adiposo a distúrbios metabólicos. A obesidade resulta quando a ingestão de energia supera o gasto energético e também depende da interação de muitos fatores, incluindo genética, epigenética, meio ambiente e estilo de vida (Schwartz et al., 2017). Isto explica porque, ao contrário da maioria das doenças endócrinas, os investigadores ainda têm dificuldade em compreender os mecanismos subjacentes das doenças. Apesar de décadas de pesquisa e investimento considerável, ainda faltam terapias eficazes.

No caso do ganho de peso “saudável”, o tecido adiposo branco expande-se alterando o tamanho dos adipócitos maduros e recrutando e diferenciando células estaminais pluripotentes mesenquimais. Na obesidade “não saudável”, o tecido adiposo branco é disfuncional e não consegue expandir-se adequadamente para armazenar o excesso de energia. A gordura é então depositada nos tecidos do fígado, músculos, coração e outros órgãos viscerais, o que leva a uma inflamação local. Esta chamada “lipotoxicidade” pode então induzir resistência à insulina e aumentar o risco de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares (Longo et al., 2019).

Quando o tecido adiposo se expande rapidamente, pode causar morte celular, hipoxia e estresse mecânico. Estes sinais promovem infiltração de macrófagos que levam a uma resposta inflamatória. De fato, ao analisar o tecido adiposo em pacientes obesos, os pesquisadores descobriram que até 40% das células são macrófagos (Weisberg et al., 2003). A inflamação crônica de baixo grau prejudica a função do tecido adiposo, dificultando a adipogênese e reduzindo a sensibilidade insulínica. A ativação do sistema imunológico nos órgãos envolvidos na homeostase energética cria a ligação entre obesidade e resistência à insulina.

A crescente evidência sugere que as mitocôndrias influenciam o início e progressão da obesidade e patologias relacionadas. Os danos à cadeia respiratória mitocondrial comprometem a diferenciação adipocitária (Cedikova et al., 2016). Com base neste conhecimento, os cientistas continuam a buscar uma compreensão mais profunda dos mecanismos moleculares responsáveis pela disfunção do tecido adiposo. Isto lhes permitirá desenvolver tratamentos direcionados para que os pacientes não sofram mais as consequências metabólicas negativas da obesidade.

Adipócitos castanhos e beges: alvos potenciais para terapia

Along com intervenções direcionadas para melhorar a saúde do tecido adiposo, tecido adiposo marrom e adipócitos beges mostram promessa como alvos terapêuticos para adipositas. De facto, o tecido adiposo castanho é central para a homeostase energética e para a homeostase da glucose. Os adipócitos beges residem entre os adipócitos brancos e podem ser activados em resposta a estímulos externos, como temperaturas frias, exercício e nutrição. Durante este processo de “escurecimento”, os adipócitos beges adquirem características do tecido adiposo castanho, consumindo energia através da produção de calor. Alternativamente, estes estímulos também podem induzir a transdiferenciação dos adipócitos brancos em adipócitos marrons maduros. Hormônios incluindo prostaglandinas, peptídeo natriurético, BMP ou VEGF regulam os adipócitos marrons e beges. Estes factores podem aumentar o gasto energético e melhorar a homeostase da glicose e a sensibilidade insulínica. Dados emergentes apoiam a criação de um “tanque metabólico” para glicose e triglicéridos, que tratariam a obesidade promovendo o desenvolvimento de adipócitos beges (Sidossis e Kajimura, 2015). Uma abordagem terapêutica alternativa poderia basear-se no bloqueio de reguladores como o TGF-β, que prejudicam a função dos adipócitos castanhos e beges em pacientes obesos. Em alguns estudos, os anticorpos neutralizantes TGF-β protegem os animais da obesidade e da resistência à insulina (Yadav et al, 2011).

Pré-adipócitos: espreitando o desenvolvimento de doenças metabólicas

Para caracterizar as vias moleculares das doenças metabólicas e identificar novas modalidades de tratamento, são necessários modelos in vitro relevantes. “Os pré-adipócitos oferecem um modelo celular muito útil. Eles não só fornecem insights sobre as principais vias de sinalização humana, mas também oferecem uma plataforma para testar possíveis tratamentos in vitro”, explica Olekson. Os cientistas podem utilizar os pré-adipócitos para investigar mecanismos fisiológicos e patológicos que controlam a função e diferenciação do tecido adiposo. “As técnicas utilizadas nestes estudos incluem a modificação da expressão gênica e análise de marcadores celulares”, diz Olekson. “Os pré-adipócitos também podem ser usados como modelo celular para estudos de diabetes ou para observar a diferenciação adipogênica de células-tronco mesenquimais”. Por exemplo, os pesquisadores podem comparar pré-adipócitos de pacientes diabéticos com pré-adipócitos de doadores saudáveis para detectar diferenças nos processos intracelulares, expressão gênica e liberação de citocinas.

Ao investigar as interações entre células saudáveis e imunes, os cientistas ganham conhecimentos sobre os processos inflamatórios crônicos subjacentes ao diabetes tipo 2 associado à adipositas. Em um estudo recente, Kongsuphol e colegas co-culturou tecido adiposo com células imunes em um modelo in vitro à base de microfluidos. Como isso permite a medição de citocinas e fornece dados sobre reações inflamatórias e sensibilidade insulínica, esse modelo poderia ser usado para triagem de drogas diabéticas.

Simplesmente a esses pesquisadores, cientistas em todo o mundo estão se esforçando para entender a complexidade das nossas “baterias recarregáveis”. Em sua busca por novos métodos para combater a obesidade, eles buscam insights na plasticidade extrema do tecido adiposo.