No início e no final do tratamento com GH, a SDS de altura era comparável nos grupos PrePUB e PUB. O ganho total de altura SDS (1,1 ± 0,7 no grupo PrePUB versus 0,8 ± 0,7 no grupo PUB) também foi semelhante após, respectivamente, 5,8 ± 2,1 e 4,1 ± 1,1 anos de tratamento com GH (). Não houve diferença significativa na duração do tratamento com GH entre homens e mulheres no grupo PUB, mas os homens no grupo PrePUB foram tratados por mais tempo (6,8 ± 2,5 versus 5,1 ± 1,3 anos ()). Um ganho total de altura > 0,5 SDS foi observado em 85% (23/27) dos pacientes do grupo PréPUB e em 64% (30/47) dos pacientes do grupo PUB () (Figuras 2(a) e 2(b)). A HA absoluta foi, respectivamente, 167,5 ± 7,7 em meninos e 153,4 ± 4,8 cm em meninas no grupo PrePUB e, respectivamente, 165,2 ± 4,9 e 150,8 ± 4,4 cm no grupo PUB. Enquanto a HA estava acima de -2 SDS em 44,4% do grupo PrePUB e em 27,7% do grupo PUB (), respectivamente, 66,7% e 69,8% alcançaram uma HA acima do limite inferior específico de seus pais ().

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 2

>Plotão de dispersão do ganho total de altura SDS em relação à altura SDS de adultos no grupo PrePUB (a) e no grupo PUB (b).

3.3. Crescimento Pubertal (Tabela 3)

A altura SDS no início da puberdade foi significativamente menor no grupo PUB em comparação com o grupo PrePUB. No grupo PUB, houve um ganho de 0,6 ± 0,7 na SDS de altura desde o início da puberdade até a HA, enquanto que no grupo PrePUB, a SDS de altura aumentou 0,2 ± 0,9 durante este período. O ganho total de altura puberal tanto em meninos como em meninas foi significativamente maior no grupo PUB do que nos pacientes do grupo PrePUB (resp., 28,2 ± 5,3 versus 23,2 ± 3,3 cm em meninos e 21,5 ± 5,6 versus 16,7 ± 5,3 cm em meninas).

3,4. Análise multivariada (Tabela 4)

Regressão linear múltipla foi utilizada para determinar os fatores que influenciam a FDS da AH e o ganho total de altura. As seguintes variáveis foram incluídas no modelo: comprimento de nascimento e peso SDS, sexo, altura alvo SDS, altura e peso SDS no início, dosagem média total (μg/kg/dia), duração total da terapia com GH, ganho de altura SDS durante o primeiro ano de terapia com GH e o fator de grupo PrePUB ou PUB. Uma resposta de crescimento significativamente menor e o resultado da altura adulta foi observado em mulheres em comparação com homens, em pacientes mais leves no início do tratamento com GH e em pacientes pubertais. A SDS da AH foi correlacionada positivamente com a SDS da altura no início do GH.

4. Discussão

Nosso estudo retrospectivo mostrou que adolescentes com SGA curto iniciando tratamento com GH pouco antes (menos de um ano) do início da puberdade ou em um estágio inicial da puberdade (em torno de uma idade média de 12,3 anos) têm um ganho modesto e variável de altura (0,8 ± 0,7 SDS) quando tratados por 4 anos na dose média de 42 μg/kg/dia. Apenas um terço deles obteve uma HA normal, que foi positivamente associada à altura no início. Por outro lado, adolescentes com SGA tratados com GH atingiram uma HA dentro da faixa de altura alvo dos pais em uma porcentagem semelhante à das crianças com SGA que foram tratadas pelo menos 1 ano antes do início da puberdade com uma dosagem semelhante, mas por mais tempo (1,7 anos a mais). Além disso, seu ganho de altura puberal foi maior do que o das crianças pré-puberais que começaram o tratamento com GH 2,3 anos antes. Nossos dados sugerem que quando adolescentes com SGA curto estão solicitando tratamento com GH e estão respondendo aos critérios de reembolso, eles não devem ser excluídos do tratamento com GH por causa de sua idade mais avançada e desenvolvimento puberal iminente, mas um prognóstico realista de crescimento deve sempre ser dado.

O ganho de altura puberal observado nos sujeitos SGA que iniciaram o tratamento com GH em torno da puberdade em nosso estudo foi comparável ao observado em crianças britânicas saudáveis, que é de 29,5 cm em meninos (volume de testículos > 3 ml) e 19,2 cm em meninas (estágio de Tanner B2) . Em um estudo espanhol, 31 crianças SGA curtas não tratadas tiveram um ganho de altura puberal menor do que o relatado na população de referência nacional . Em um estudo israelense, um crescimento puberal total e velocidade de pico da altura puberal semelhante foi observado em crianças SGA curtas () em comparação com crianças pequenas nascidas apropriadas para a idade gestacional (). Entretanto, o início precoce da puberdade em crianças SGA não foi levado em consideração neste estudo em particular .

Em nosso estudo, a idade no início da puberdade foi relativamente tardia, tanto em meninos quanto em meninas. Suspeitamos que, além da exclusão de pacientes com tratamento adicional de GnRH, um viés de recrutamento possa estar envolvido, pois principalmente adolescentes com um início mais tardio da puberdade, experimentando uma desaceleração mais pronunciada do crescimento pré-púbere, podem ter solicitado tratamento com GH. Sem o tratamento do GH, um ganho pubertário bastante baixo tinha de ser esperado. O tratamento com GH permitiu que os pacientes com SGA curta apresentassem um ganho de altura puberal normal, como em adolescentes sem SGA em crescimento normal. No grupo pré-púbere, o ganho de altura puberal observado foi comparável com os incrementos relatados por Ranke e Lindberg em um grupo de 59 (24 mulheres) crianças SGA curtas tratadas pelo menos dois anos antes do início da puberdade .

Estudos avaliando a altura adulta de crianças SGA curtas iniciando GH em torno do início da puberdade são escassos. Carel et al. trataram com GH uma coorte de 91 crianças SGA puberais precoces com idade média de 12,6 anos por uma duração relativamente curta de 2,7 ± 0,6 anos, com uma dosagem relativamente alta de 67 μg/kg/dia. Muitos participantes interromperam o tratamento prematuramente, antes que sua velocidade de crescimento fosse <2 cm/ano. O ganho total de altura foi de 1,1 ± 0,9 SDS, possibilitando que 47% dos adolescentes SGA tratados atingissem uma altura adulta dentro da faixa normal para a população em geral (>-2 SDS). Lem et al. confirmaram que pacientes com SGA iniciando tratamento com GH durante a adolescência com idade média de 11,2 anos (quando 46% já estavam na puberdade) na dosagem de 33 ou 66 μg/kg/dia ainda podem ter um crescimento significativo de recuperação. Em 84 pacientes que atingiram HA, a altura melhorou de -2,9 SDS no início do tratamento para -1,7 SDS na HA (ganho de altura em torno de 1,2 SDS), permitindo que 62% dos adolescentes atingissem uma altura adulta acima de -2 SDS.

Em nosso estudo, o resultado de crescimento quase similar das crianças SGA tratadas em torno da puberdade com aquelas iniciando alguns anos antes da puberdade pode ser parcialmente explicado pela duração relativamente curta do tratamento com GH no grupo pré-púbere, que iniciou a terapia com GH com uma idade relativamente avançada de 10,0 anos. Estudos relatando a altura adulta e o ganho de altura total em crianças SGA pré-puberais curtas após terapia contínua com GH, mas iniciando o tratamento com o GH em uma idade média muito mais jovem do que nossa coorte, encontraram melhores resultados de crescimento. O ganho médio de altura foi de 1,4 SDS (; início do GH em torno de 7,8 anos) no estudo de Ranke e Lindberg e 1,7 SDS (; início do GH em 7,7 anos) no estudo de Bannink et al. . Esperamos que dentro dos próximos 5 anos, mais pacientes com SGA que tenham iniciado o GH em uma idade mais jovem atinjam a altura adulta e estejam disponíveis em nosso registro para uma análise comparativa da altura adulta. Além disso, o estudo do resultado da qualidade de vida e do status de emprego em relação à idade no início do tratamento pode ser de interesse nessa coorte de pacientes com SGA.

Dada a ampla variação na resposta de crescimento induzido pelo GH tanto em indivíduos pré-puberais quanto puberais, foram avaliados os preditores da resposta de crescimento e da HA. Como em outros estudos, a HA foi encontrada positivamente relacionada com a altura da SDAS no início. De acordo com os achados de Dahlgren e Wikland, incluindo crianças SGA pré-puberais curtas, foi constatado que adolescentes com SGA mais leves tiveram melhor ganho de altura em nosso estudo. Hipotecamos que uma menor adiposidade no início da terapia com GH em crianças com SGA e especialmente em adolescentes poderia induzir um menor grau de hiperandrogenismo adrenal e/ou hiperinsulinemia compensatória, causando menor aceleração da idade óssea. Além disso, a resposta do crescimento e o resultado final da altura ao GH em nosso estudo foi considerado como dependente do gênero. A menor resposta de crescimento em meninas em comparação com meninos do grupo PUB não foi explicada por uma diferença na duração do tratamento, mas pode estar relacionada à influência mais forte dos estrogênios do que dos andrógenos na maturação óssea. Diminuição e aumento dos níveis séricos de estradiol têm sido encontrados em crianças SGA no final da puberdade. Além disso, as fêmeas SGA, em comparação com os machos, podem estar em risco de uma adrenarquia e/ou resistência insulínica mais pronunciada, ambas associadas a uma maturação óssea mais rápida. Em nosso estudo, não foi encontrado efeito da dosagem de GH sobre o resultado da AH, mas a dosagem administrada variou apenas entre 32 e 53 μg/kg/dia para 90% da população. Enquanto nos anos pré-puberais foi encontrado um ganho de altura dose-dependente na maioria dos estudos, isso pode ser de menor importância a longo prazo e em crianças SGA puberais .

Nosso estudo tem várias limitações. Foi um estudo retrospectivo, sem grupo controle, sobre um número relativamente pequeno de pacientes. Em estudos retrospectivos e estudos em que uma grande proporção é perdida para acompanhamento (para um quarto dos pacientes, não foi relatada altura adulta em nosso registro), algumas superestimações do efeito podem estar presentes. Entretanto, estudos não-registrados relataram efeitos de crescimento similares ou até melhores em adolescentes com SGA. Por outro lado, nossa abordagem para calcular a SDS da HA usando referências de adultos (SDS para a idade de 21 anos) pode subestimar a SDS da HA, pois alguns pacientes poderiam ter crescido alguns centímetros após a última visita disponível no registro. O registro não inclui crianças SGA não tratadas, não sendo possível uma comparação direta com pacientes não tratados. Em adolescentes SGA curtos não tratados, um aumento de 0,5 na altura da SDS desde o início da puberdade já foi relatado anteriormente por Carel et al. e deve ser levado em consideração. A recuperação dos controles históricos para comparação foi considerada difícil pelos centros participantes, já que dados longitudinais até a altura adulta são necessários e a tendência secular pode favorecer um aumento da HA no atual grupo tratado com GH.

Para aumentar a eficácia do tratamento com GH em adolescentes com SGA curta, várias opções foram tentadas ou estão ainda sob investigação. Dosagens mais elevadas de GH foram estudadas em um estudo recente por Lem et al. . Esses autores mostraram que pacientes com SGA iniciando o tratamento em torno da puberdade e tratados com uma dosagem de GH de 66 μg/kg/dia obtiveram uma AH 0,5-0,6 SDS maior do que aqueles tratados com 33 μg/kg/dia, após correção para influenciar variáveis (sexo, idade no início, SDS de altura no início, anos de tratamento antes da puberdade, e SDS de altura alvo). Entretanto, a decisão de tratar pacientes com SGA com doses mais elevadas de GH deve ser ponderada em relação a potenciais problemas de segurança a longo prazo, dado o risco de níveis séricos elevados de IGF-1 em até um terço dos pacientes quando são administradas doses de GH de 66 μg/kg/dia. Além disso, o aumento da dose de GH é limitado pelo rótulo do medicamento para SGA.

A adição de agonistas de GnRH tem sido testada em adolescentes com SGA curta, a fim de prolongar a duração do tratamento de GH e melhorar o resultado da altura dos adultos . No entanto, não há evidências convincentes de que o AH em crianças com SGA tratadas com GnRH possa ser melhorado adiando o início do tratamento puberal com o agonista de GnRH. Em um estudo randomizado de adolescentes de baixa idade (Tanner estágio 2 e 3), nascidos com peso adequado ao nascimento () ou SGA () com uma altura prevista de adulto abaixo de -2 SDS e recebendo GH em combinação com um agonista de GnRH por 3 anos, não foi observada diferença na altura do adulto em comparação com um grupo controle de idade e altura não tratados () . Lem et al. demonstraram que a adição de um agonista de GnRH por 2 anos em crianças com SGA com altura no início da puberdade <140 cm (considerada como tendo uma má expectativa de AH) teve uma AH similar à dos pacientes que receberam apenas GH. O prolongamento da fase de crescimento puberal por um período muito maior por agonista de GnRH e/ou a adição de agentes bloqueadores do estrogênio deve ser mais explorado, já que a administração de agonista de GnRH por 3,5 anos aumentou a altura adulta em 0,6 SDS em um grupo de 26 adolescentes com estatura muito curta de diferentes origens . O impacto psicossocial desse tratamento combinado (desempenho escolar, aceitação social e auto-estima geral) também deve ser mais investigado.

Em conclusão, nosso estudo mostra que adolescentes com SGA curtos iniciando terapia com GnRH em um estágio inicial da puberdade têm um ganho modesto e variável de altura. O melhor resultado adulto em altura pode ser esperado naqueles com o menor déficit de altura no início do tratamento com GH. Nossa constatação de que pacientes do sexo feminino e aquelas com maior peso corporal estão em maior risco de um mau resultado em estatura adulta precisa ser confirmada em estudos maiores.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não há conflito de interesse em relação à publicação deste artigo.

Confidências

Os autores agradecem a C. Derycke e F. Verlinde pela ajuda na coleta de dados. Os autores agradecem também aos outros membros da BESPEED que contribuíram para o registro BELGROW (registro belga para pacientes tratados com hormônio do crescimento): V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. François, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien, e R. Zeevaert.