É Você Confiante do Diagnóstico?

O que você deve estar alerta na história

Patientes geralmente presentes com comprometimento neurológico; ou seja, ataxia, desde os primeiros meses de vida. Ataxia truncal (oscilações do tronco) pode ser evidente nos 5-6 meses de vida, enquanto que a ataxia de marcha aparece quando a criança afetada começa a andar, com quedas freqüentes. A apraxia oculomotora (movimentos oculares lentos ou voluntários ausentes) é evidente a partir do segundo ano de vida. A neurodegeneração é progressiva, levando os pacientes a uma cadeira de rodas na segunda década de vida (Figura 1).

Figure 1.

Muitos pacientes (cerca de 70%) sofrem de infecções sinopulmonares recorrentes, levando a maioria deles à morte na adolescência. A segunda causa de morte é a ocorrência de leucemia ou linfoma de células T ou, mais raramente, tumores sólidos. A dramática radioisensibilidade associada a esta doença dificulta os tratamentos antitumorais, de modo que protocolos atenuados são geralmente utilizados.

Apesos característicos no exame físico

A segunda marca da doença é a presença de telangiectasias oculocutâneas (Figura 2), presentes em mais de 90% dos pacientes. Cutaneamente, manchas de café-au-lait, granulomas, áreas hipo e hiperpigmentadas, bem como cabelos grisalhos precoces, são freqüentemente notados. Um aspecto progeroide é característico de muitos pacientes.

Resultados esperados de estudos diagnósticos

O diagnóstico é suportado por altos níveis de alfafetoproteína sérica e uma taxa aumentada de quebra cromossômica, tanto espontânea quanto induzida por radiações gama e drogas radiomiméticas, e pela ausência de proteína ATM (como mostrado pela análise de Western Blot). A ressonância magnética nuclear (RMN) demonstra uma atrofia cerebelar inespecífica, envolvendo os vermes e/ou os hemisférios, e a ampliação do quarto ventrículo.

Confirmação do diagnóstico

Confirmação do diagnóstico às vezes é difícil em pacientes com fenótipo mais leve; o diagnóstico diferencial comparado com AT-LD (ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 e AOA2 (ataxias com apraxia oculomotora tipo 1 e 2 (AOA1, AOA2) é feito primariamente no laboratório com base em múltiplos inflorescências ocidentais feitas com os anticorpos específicos. A análise molecular do gene ATM, realizada por cromatografia líquida de alta performance (DHPLC), sequenciamento direto e/ou ensaio de sonda dependente de ligadura múltipla (MLPA), dá a confirmação definitiva do diagnóstico.

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

Ataxia Telangiectasia é herdada de forma autossômica recessiva, o que significa que dois pais saudáveis, ambos portadores de uma mutação da MTA, têm em cada gravidez um risco de 25% de dar à luz a uma criança afetada. Como é o caso de outras doenças recessivas autossômicas, a consanguinidade é um fator de risco. Ataxia Telangiectasia está presente em todo o mundo.

Qual é a Causa da Doença?

Etiologia

Ataxia telangiectasia é causada por mutações bialleicas no gene ATM

Patofisiologia

O gene ATM é um controlador do ciclo celular e da resposta celular ao estresse oxidativo e às quebras duplas de fios de DNA, as lesões mais tóxicas do DNA. A ausência da proteína ATM leva à desregulação do ciclo celular, sem reparo das lesões de DNA, e a uma maior taxa de danos cromossômicos.

Implicações e Complicações Sistêmicas

Ataxia Telangiectasia é uma doença multissistêmica com características neurológicas, imunológicas e endócrinas. A complicação mais marcante é a recorrência de infecções sinopulmonares, devido à imunodeficiência e/ou dificuldade na deglutição, causando aspiração (ab ingestis pneumoni). Infusão periódica de imunoglobulinas e suporte fisioterapêutico constante poderia retardar as consequências destes defeitos.

Opções de tratamento

A prevenção das manifestações primárias da doença tem sido até agora infrutífera. Terapias sintomáticas com efeitos mínimos ou nulos têm sido tentadas nos últimos anos. Recentemente, poucos pacientes demonstraram ser sensíveis à terapia com corticosteroides. Ensaios terapêuticos com beta e dexa-methasona estão agora em curso para aumentar o número de pacientes tratados e encontrar a dosagem ideal que poderia reduzir os efeitos colaterais da administração prolongada de corticosteróides.

Axima terapêutica ideal para esta doença

Os pacientes devem ser submetidos constantemente a fisioterapia, especialmente para aliviar problemas respiratórios. A hipoterapia também é frutífera, especialmente para melhorar a postura atáxica. Cadeiras de rodas são necessárias aos 10-12 anos de idade em pacientes com a forma clássica e grave da doença.

Patient Management

O acompanhamento dos pacientes é obrigatório tanto para problemas neurológicos como imunológicos. No entanto, devido à ausência de uma terapia eficaz, a cachexia progressiva é imparável. Se a malignidade estiver presente, protocolos terapêuticos atenuados devem ser utilizados.

Cenários clínicos incomuns a considerar no manejo do paciente

Nos últimos anos, o número de pacientes diagnosticados na idade adulta tem aumentado, devido ao refinamento dos instrumentos diagnósticos. Estes pacientes têm um início tardio (pelo menos após a puberdade) de características neurológicas, começando geralmente com envolvimento periférico (hipotonia, tremores, coréia).

Ataxia torna-se evidente anos após o início e pode permanecer leve por anos, permitindo uma vida bastante normal e também uma reprodução. Considerando o fenótipo leve, uma dosagem de alfafetoproteína sérica é, em nossa opinião, obrigatória em todos os pacientes adultos com ataxia idiopática e resultados moleculares negativos em relação às outras formas de ataxia adulta.

Em pacientes clássicos, a melhora da qualidade de vida tem, nas últimas duas décadas, vida prolongada; como conseqüência, o número de pacientes com TA sofrendo tumores está aumentando e tumores sólidos (meningioma, carcinomas mamários e gástricos, etc.) são freqüentemente descritos. Os oncologistas devem estar atentos ao tratamento destas pacientes, utilizando protocolos atenuados e reduzindo a quantidade de análises radiológicas.

O que é a Evidência?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. “Eficácia da betametasona de muito baixa dose nos sintomas neurológicos em ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 set 14. (O objetivo deste estudo foi avaliar a dosagem mínima terapêutica eficaz da betametasona nos sintomas neurológicos da TA em seis pacientes com TA responsivos. Os autores constataram que a betametasona é eficaz na A-T em dose mínima e fornecem evidência de classe IIIA que a betametasona em dose muito baixa é eficaz na melhora dos sinais neurológicos dos pacientes afetados por ataxia telangiectasia)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. “Betametasona e melhora dos sinais neurológicos em pacientes com ataxia-telangiectasia”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Este é o primeiro relatório sobre o controle dos sintomas do sistema nervoso central em pacientes com ataxia-telangiectasia. Ele descreve a eficácia da terapia com corticosteroides nos sintomas do sistema nervoso central de uma criança com ataxia-telangiectasia em que os sinais neurológicos melhoraram quando, ocasionalmente, ele recebeu betametasona para tratar ataques de bronquite asmática.)

Chun, HH, Gatti, RA. “Ataxia-telangiectasia, um fenótipo em evolução”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Este artigo de revisão descreve elementos de ataxia-telangiectasia, resume achados laboratoriais e define as características dos distinguidos de outros autossomos recessivos cerebelares ataxias (ARCAs) como ataxia de Friedreich, deficiência de Mre11 (doença tipo AT), e a apraxias oculomotoras 1 (deficiência de damasataxina) e 2 (deficiência de senataxina) em testes moleculares.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. “Granulomas cutâneos como sinal de apresentação em ataxia-telangiectasia”. Dermatologia. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiectasia é o achado cutâneo clássico da ataxia-telangiectasia (AT) e é muitas vezes o achado físico que sugere o diagnóstico. Os autores relatam um paciente em que granulomas cutâneos não infecciosos foram a característica cutânea da AT e discutem síndromes de imunodeficiência que estão associadas a granulomas cutâneos similares.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. “The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Este artigo é uma revisão detalhada do defeito genético na ataxia telangiectasia e seu papel na instabilidade cromossômica e na radiosensibilidade tão característica desta doença, enfatizando os conhecimentos sobre a natureza do defeito fornecidos pela recente identificação, por clonagem posicional, do gene responsável, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. “Estudos neurológicos e citogenéticos em pacientes com ataxia-telangiectasia precoce”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (O diagnóstico clínico da TA é difícil antes dos 4 anos de idade. Os autores relatam dados clínicos e citogenéticos de três pacientes com TA aos 12, 18 e 22 meses de idade, respectivamente.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. “Anomalias motoras oculares em Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Embora os movimentos oculares anormais sejam uma característica proeminente da ataxia telangiectasia, as características da disfunção oculomotora têm sido relatadas apenas em pequenos grupos de pacientes. Os autores examinaram movimentos oculares em 56 pacientes com ataxia telangiectasia, obtendo registros eletrooculográficos dos movimentos oculares em 33 sujeitos)

Louis-Bar, D. “Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basiléia). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (A primeira descrição de pacientes com TA foi publicada por Syllaba e Henner em 1926. Eles relataram três irmãos tchecos adolescentes com coreoatose progressiva e telangiectasia ocular marcante como tendo uma variante da dupla atetose familiar de Ramsay Hunt. Em 1941, uma segunda descrição clínica foi publicada por Louis-Bar, a respeito de um menino belga de 9 anos com ataxia cerebelar progressiva e extensa telangiectasia cutânea distribuída em manchas nevóides; nem história familiar nem estudos patológicos foram relatados. O autor identificou a síndrome como uma entidade previamente não descrita, pertencente às fakomatoses, seja uma variante da síndrome de Sturge-Weber ou uma nova entidade separada.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. “Um único gene de Ataxia Telangiectasia com um produto semelhante ao PI-3 kinase”. Ciência. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (O gene ATM, que é mutado no distúrbio autossômico recessivo ataxia telangiectasia , foi identificado pela clonagem posicional no cromossomo 11q22-23. A descoberta da ATM melhorou a compreensão da AT e síndromes relacionadas e pode permitir a identificação de heterozigotos da AT, que estão em risco aumentado de câncer.)