Introdução
A gravidade da dor é influenciada por vários fatores, incluindo a quantidade de danos e fatores emocionais e ambientais, e o tratamento farmacológico, técnicas intervencionistas e terapias comportamentais estão disponíveis para o manejo da dor.1 Os agentes farmacológicos orais têm sido a principal opção, e o uso de drogas tem aumentado exponencialmente. Os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) têm sido geralmente eficazes para dor musculoesquelética.2,3 Para o controle da dor, a absorção precoce do ibuprofeno poderia levar ao alívio precoce da dor com um perfil adverso semelhante ao que ocorre na absorção posterior.4,5
Ibuprofeno é um dos AINEs mais utilizados e um potente inibidor da síntese da prostaglandina (PG) que pode administrar vários tipos de dor e tem atividade antiinflamatória.6,7 O enantiômero S+ possui a maior parte da atividade farmacológica do ibuprofeno, inibindo de forma semelhante a atividade do COX1 e COX2.6 Após a administração oral, a biodisponibilidade absoluta do ibuprofeno está quase completa; então, o ibuprofeno sofre inversão enantiomérica e metabolismo oxidativo hepático via CYP 2C9. Finalmente, o ibuprofeno é excretado na forma de um metabolito glucuronido-conjugado através da urina.6,8 As características farmacocinéticas, como a taxa de absorção, do ibuprofeno são relatadas como diferentes de acordo com a formulação, enquanto a biodisponibilidade aparente é equivalente entre as formas de dosagem.9,10 Concentrações plasmáticas máximas mais rápidas e elevadas têm sido observadas nas formulações de ação rápida do que nas formulações padrão.4 Entretanto, a eficácia do tratamento da inibição do COX2 de acordo com a formulação do ibuprofeno e a farmacocinética de diferentes formulações não foi previamente estabelecida.
Neste estudo clínico, os perfis farmacocinético e farmacodinâmico de três formulações de ibuprofeno foram avaliados com uma dose de 200 mg, a dose prescrita habitual para um efeito analgésico, e os efeitos farmacodinâmicos foram comparados com base nas relações de inibição do COX no tempo.11
Materiais e métodos
População e desenho do estudo
Este ensaio clínico foi um estudo randomizado, aberto, em dose única, com três tratamentos, realizado em 36 voluntários sul-coreanos saudáveis do sexo masculino (19-50 anos de idade). Os participantes foram inscritos de acordo com os seguintes critérios de inclusão: índice de massa corporal de 18,5-27 kg/m2, peso ≥50 kg, ausência de história médica clinicamente significativa, resultados de exames físicos, leituras de eletrocardiograma de 12 derivações ou resultados de testes clínicos laboratoriais, incluindo hematologia, química sérica, sorologia infecciosa e urinálise. O objetivo e o conteúdo foram totalmente explicados, e foi obtido o consentimento livre e esclarecido por escrito. O conselho de revisão institucional do Hospital Universitário Dong-A aprovou este estudo, que foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e as Boas Práticas Clínicas Coreanas.
Os 36 participantes foram designados aleatoriamente para uma das seis sequências dos três tratamentos. Os participantes receberam uma dose oral única de 200 mg de ibuprofeno em cada período de tratamento do comprimido Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (cápsula de ibuprofeno solubilizado), ou Brufeno em comprimidos (ibuprofeno). Os participantes receberam os medicamentos em estudo com 150 mL de água após uma noite de jejum de 10 horas e foram descarregados 24 horas após o tratamento. Foi necessário um intervalo de lavagem de 7 dias a partir da última dose do período de tratamento anterior.
Avaliação farmacocinética e farmacodinâmica
Amostras de sangue para avaliação farmacocinética foram obtidas antes da dosagem (0 hora) e 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 16 horas após a administração de drogas em cada período de estudo. No momento da avaliação farmacocinética, 6 mL de sangue foram aspirados para um tubo de heparina de sódio e centrifugados a 3.000 rpm por 10 minutos a 4°C. Amostras de plasma separadas foram congeladas e armazenadas a -70°C até a análise. As amostras farmacocinéticas foram analisadas por cromatografia líquida tandem de íon positivo (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Coreia do Sul).
Para avaliação farmacodinâmica da PGE2, as amostras de sangue foram coletadas a 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 horas. O sangue (10 mL) foi contido em tubos de ácido K2-etilenodiaminotetracético e armazenado em uma incubadora a 36°C após tratamento com 10 ng/mL de lipopolissacarídeo (LPS) por 24 horas. O plasma foi separado por centrifugação a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4°C. O plasma separado foi congelado a -70°C até a avaliação do PGE2. O nível de PGE2 no plasma foi determinado usando um imunoensaio enzimático (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine).
Métodos bioanalíticos
A concentração plasmática de ibuprofeno foi estimada usando o sistema LC de íon positivo (Agilent série 1200; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, EUA) e LC-MS/MS (Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS system). As amostras de plasma foram misturadas com metanol na presença de um padrão interno (ibuprofeno-d3). A cromatografia foi realizada a 45°C em uma coluna Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) com fase móvel A (0,1% de ácido acético em acetato de amônio 1 mM) e fase móvel B (metanol). A vazão foi de 0,3 mL/min. As curvas de calibração foram lineares dentro da faixa de 0,1-60 μg/mL. Os coeficientes de variação de precisão e precisão intra e inter-ensaio foram inferiores a 10%.
PGE2 é sintetizado e liberado no espaço extracelular quando as células são ativadas ou quando é fornecido aracidonato livre exógeno. O PGE2 é rapidamente convertido para um metabolito inativo (13,14-dihidro-15-keto PGE2) pelo caminho da PG15-dehidrogenase. A atividade COX2 (nível PGE2) no plasma foi determinada usando kits de EIA comercialmente disponíveis (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, EUA). Ambas as amostras e padrões foram ensaiados em paralelo. O limite de detecção da quantificação do PGE2 foi de 15 pg/mL. A solução de reacção consistiu em 50 μL de amostra de plasma humano por poço com 50 μL de EIA, PGE2 AChE tracer, e PGE2 monoclonal anti-corpo. Este ensaio desenvolve-se tipicamente em 1,5 horas, e é medido em um espectrofotômetro de placa de 96 poços a 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, EUA).
Análise farmacocinética e farmacodinâmica
Parâmetros farmacocinéticos para ibuprofeno foram calculados utilizando a análise não-compartimental de WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, EUA). O tempo para a concentração máxima observada no plasma (Tmax) e a concentração plasmática máxima observada (Cmax) foram obtidos diretamente a partir dos perfis de tempo de concentração plasmática. A área sob a curva de concentração plasmática tempo (AUC0-t) após a administração da droga em estudo foi calculada pelo método linear-up e log-down trapezoidal. A semi-vida de eliminação terminal (t½) foi estimada como ln (2)/λz, e a taxa de eliminação constante (λz) foi a inclinação da fase log-linear terminal.
Para a avaliação farmacodinâmica, a inibição de COX2 foi considerada a mudança percentual da linha de base (predose) no PGE2 induzido por LPS em cada ponto de tempo. A inibição média ponderada no tempo (WAI) do PGE2 foi calculada a partir da AUC (AUC0-8) no método linear trapezoidal até 8 horas após a administração individual do ibuprofeno. O Tmax observado foi avaliado a partir do curso de tempo de inibição do PGE2.
Análise estatística
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, EUA) foi utilizado para análises estatísticas. Utilizando um modelo de efeito misto, a análise de variância foi realizada para comparar os intervalos de confiança (ICs) de 90% para as médias geométricas dos valores farmacocinéticos AUC0-t e Cmax. Também, para avaliar o efeito do tratamento, foram avaliadas as diferenças nos WAI para PGE2 com base nos 90% CI entre os tratamentos. No modelo de efeito misto, a sequência, período e tratamento foram considerados efeitos fixos e o sujeito aninhado dentro de uma sequência foi utilizado como efeito aleatório. Os valores de Tmax para a concentração plasmática de ibuprofeno e inibição da síntese de PGE2 foram comparados usando o teste Mann-Whitney U, que foi seguido pela correção de Bonferroni. Se o valor de P foi inferior a 0,025, o Tmax foi considerado significativamente diferente entre dois tratamentos.
Resultados
Características demográficas
Dentre os 37 sujeitos masculinos saudáveis que foram inscritos, um total de 33 sujeitos completaram o estudo e foram incluídos na avaliação farmacocinética e farmacodinâmica. Com exceção de um sujeito que sofreu um evento adverso no pré-tratamento, seis sujeitos iniciaram cada tratamento. Entretanto, um sujeito na sequência A e dois na sequência D se retiraram do estudo. Os valores médios ± desvio padrão (DP) para idade, peso, altura e índice de massa corporal foram 25±3 anos, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm e 22,9±2,2 kg/m2, respectivamente. Não houve diferenças significativas nas características demográficas entre as seqüências.
Farmacocinética
Perfil farmacocinético (Tmax, Cmax e AUC0-t) estão descritas na Tabela 1 e na Figura 1. A mediana do Tmax de ibuprofeno arginina, cápsula de ibuprofeno solubilizado e ibuprofeno foi de 0,42, 0,5 e 1,25 horas, respectivamente, e houve diferença significativa entre ibuprofeno arginina e ibuprofeno (P<0,001) e entre cápsula de ibuprofeno solubilizado e ibuprofeno (P<0,001). Após a ingestão oral de 200 mg de ibuprofeno, ao avaliar as exposições sistêmicas da cápsula de ibuprofeno solubilizado e ibuprofeno comparado ao ibuprofeno arginina, o Cmax foi menor no ibuprofeno e a AUC0-t foi equivalente. No processo de eliminação, o t½ e a depuração aparente não foram significativamente diferentes entre os três tratamentos (P=0,813 e P=0,906, respectivamente).
Tabela 1 Comparações farmacocinéticas do ibuprofeno após administração oral única de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (cápsula de ibuprofeno solubilizado), ou Brufeno (ibuprofeno) nas doses de 200 mg |
Figure 1 Perfis de concentração plasmática média de ibuprofeno (em uma escala logarítmica) após administração única de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels® (cápsula de ibuprofeno solubilizado) e Brufeno (ibuprofeno). |
Farmacodinâmica
Inibição de COX2, com base nas mudanças no nível de PGE2 induzido por LPS a partir da linha de base do pré-tratamento, atingiu um nível máximo de Tmax mediano de 0,83, 2 e 0,67 horas com ibuprofeno arginina, cápsula de ibuprofeno solubilizado e ibuprofeno, respectivamente (Figura 2). O ibuprofeno arginina e o ibuprofeno tiveram efeitos de inibição COX2 mais rápidos que as cápsulas de ibuprofeno solubilizado (ambos P=0,001). A inibição máxima (Imax) e WAI do PGE2 após três formulações de ibuprofeno na dose de 200 mg são mostradas na Tabela 2. As formulações individuais produziram um Imax similar para o PGE2 após a administração oral única de ibuprofeno (200 mg). Inversamente, as formulações afetaram o WAI nas 8 horas após o tratamento e diminuíram o WAI em ibuprofeno comparado com as outras duas formulações (ambas P=0,002) (Figura 3). As diferenças médias (90% CI) entre as formulações em comparação com o ibuprofeno arginina foram as seguintes: 0 (-3,1% a 3,1%) para a cápsula de ibuprofeno solubilizado e -6% (-9,1% a -2,8%) para o ibuprofeno.
Tabela 2 Perfis farmacodinâmicos para inibição de COX2 durante 8 horas após uma única administração oral de Carol-F (ibuprofeno arginina), Advil Liqui-Gels (cápsula de ibuprofeno solubilizado), ou Brufeno (ibuprofeno) em indivíduos saudáveis do sexo masculino |
Inibição da produção de PGE2 a partir de níveis pré-doseados (linha de base) após uma única administração oral de 200 mg de ibuprofeno de acordo com diferentes formulações às 8 horas após o tratamento (média ± erro padrão).A abreviação: PGE2, prostaglandina E2. |
Figure 3 Média ponderada de inibição do PGE2 por grupo de formulação. |
Segurança e tolerabilidade
Não houve eventos adversos relacionados aos medicamentos em estudo. Não foram relatados achados de exames físicos clinicamente significativos, anormalidades de laboratório, sinais vitais e resultados de eletrocardiograma. Nenhum dos sujeitos foi descontinuado neste estudo devido a eventos adversos.
Discussão
Neste estudo de seis sequências, em três tratamentos cruzados de sujeitos saudáveis, foi realizada a comparação direta da inibição da síntese de PGE2. Os perfis farmacodinâmicos foram demonstrados como mediador entre as características farmacocinéticas e a eficácia clínica após uma dose única de três formulações de ibuprofeno. Duas formulações são de ação rápida, ibuprofeno arginina e cápsula de ibuprofeno solubilizado, e a outra foi um comprimido padrão de formulação de ibuprofeno. Uma dose de 200 mg foi selecionada com base na consideração da dose inicial clínica comum para o tratamento da dor. Um método validado usando alterações na produção de PGE2 a partir de níveis pré-doseados no sangue total estimulado por LPS foi escolhido como índice de atividades da enzima COX2.12,13
A taxa de absorção e a extensão dependem de múltiplos fatores, incluindo a via de administração, estado fisiológico, local de absorção e propriedades físico-químicas dos compostos.14 Como o ibuprofeno é um ácido relativamente fraco com uma pKa de 4,4 e a solubilidade aquosa sob condições ácidas é baixa, a dissolução e a solubilidade em água podem ser os principais fatores que influenciam a absorção de drogas.5,15 Para melhorar a solubilidade aquosa e a taxa de dissolução, a formação de sal é um método comumente aplicado que não altera a estrutura química ou as propriedades biológicas.16 Em um relatório anterior, a formulação de ibuprofeno de dissolução rápida teve uma absorção mais rápida, resultando em um Cmax maior e um Tmax mais curto.15 Com base nos resultados de nosso estudo clínico, os valores de Cmax de ibuprofeno arginina e ibuprofeno solubilizado em cápsula foram de 125,1% e 119,1%, respectivamente, em comparação ao ibuprofeno padrão após a administração oral de uma dose única de 200 mg. Além disso, a mediana de Tmax para ibuprofeno foi significativamente retardada em comparação com as outras formulações. Por outro lado, as formulações individuais tiveram pouco efeito sobre a AUC0-t, e os 90% CIs das médias geométricas entre as formulações estavam dentro da faixa de 0,8-1,25. Com relação à distribuição e eliminação, o volume de distribuição e a depuração aparente foram comparáveis entre as formulações de ibuprofeno. Consequentemente, a mudança das formulações para ibuprofeno arginina ou uma cápsula de ibuprofeno solubilizado levou a um rápido processo de absorção, incluindo um Cmax mais elevado e Tmax mais precoce, conservando outros processos farmacocinéticos, como a distribuição ou eliminação.
A inibição da síntese de PGE2 pelos AINE foi baseada no bloqueio da transformação do ácido araquidônico em tromboxano e PG mediado por COX, resultando em efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.8 Um efeito analgésico foi relatado como tendo uma relação positiva com a concentração plasmática de AINEs, e o mecanismo de inibição da COX2 foi dependente do tempo e irreversível, em contraste com a inibição instantânea e competitivamente reversível da COX1.17,18 Neste ensaio clínico, a comparação direta dos parâmetros farmacodinâmicos foi conduzida utilizando um ensaio ex vivo de inibição da COX2. A produção de PGE2 com estimulação LPS foi suprimida mais efetivamente no ibuprofeno arginina e na cápsula de ibuprofeno solubilizado do que no ibuprofeno padrão. A inibição média da COX2 foi semelhante entre as cápsulas de ibuprofeno arginina e ibuprofeno solubilizado. Geralmente, era possível um alívio melhor ou mais rápido da dor para o tratamento da dor aguda em formulações solúveis ou de rápida absorção, e atrasos na absorção ou redução da concentração do medicamento podem causar falha no tratamento.4,18 Entretanto, a diferença significativa nas atividades de inibição da COX2 de vários AINEs não representou eficácia clínica superior no manejo a longo prazo da dor e inflamação da artrite reumatóide quando comparamos o diclofenaco com celecoxib e o diclofenaco com etoricoxib.19-21
Deste estudo farmacocinético-farmacodinâmico, o ibuprofeno arginina de ação rápida proporcionou um Tmax mais curto e uma notável inibição da formação do PGE2. Além disso, a cápsula de ibuprofeno solubilizado inibiu o PGE2 melhor do que o ibuprofeno padrão. Estes resultados foram consistentes com um relato anterior de que formulações de ibuprofeno com perfis farmacocinéticos precoces alcançaram vantagens farmacodinâmicas.4 Considerando que o efeito do ibuprofeno sobre a COX2 depende do tempo e que existem vantagens terapêuticas dos AINEs com características farmacocinéticas precoces, o Tmax e o Imax no decorrer do tempo de inibição da COX2 não tiveram um impacto importante na eficácia clínica ou no ponto final terapêutico. Além disso, em termos de actividade analgésica clinicamente eficaz, não é necessária a inibição total do PGE2. Se a concentração plasmática de ibuprofeno alcançar o nível mínimo necessário para inibir a COX2 para alcançar um efeito clínico, o alívio da dor é possível na fase inicial após a administração do medicamento, independentemente do Tmax ou Imax.22,23
Embora estes resultados descrevam claramente a relação farmacocinético-farmacodinâmica do ibuprofeno de acordo com diferentes formulações, houve algumas limitações neste estudo clínico. Como este estudo foi um estudo único com uma dose relativamente baixa, considerando as curvas concentração-efeito sigmoidal, não foi rotineiramente observada a inibição completa ou completa da COX2.24 Como este estudo foi realizado em um pequeno número de voluntários saudáveis, jovens e do sexo masculino, o resultado não pôde refletir totalmente a fisiopatologia clínica da dor ou doença inflamatória. Uma comparação direta entre inibição da COX2 e eficácia clínica, incluindo biomarcadores de alívio da dor ou antiinflamatórios, será útil para entender o processo mecanicista de controle da dor e atingir metas terapêuticas.
Conclusão
Estes dados indicaram que formulações de ibuprofeno de ação rápida atuam na fase de absorção e inibem o PGE2 em indivíduos saudáveis. Com base na absorção rápida, as formulações de ação rápida foram capazes de induzir uma inibição mais forte e persistente da síntese do PGE2. Coletivamente, as vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas das formulações de ação rápida podem ser consideradas favoráveis para o sucesso terapêutico precoce, potente e mais sustentável.
Conhecimento
Este estudo foi patrocinado pela Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Coreia do Sul.
Divulgação
Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.
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