Grupo Farmacoterapeuta:
Agentes agindo sobre o sistema renina-angiotensina, antagonistas de Angiotensina II, simples, código ATC: C09CA06.
Mecanismo de ação
Angiotensina II é o principal hormônio vasoativo do sistema renina-angiotensina-aldosterona e desempenha um papel na fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outros distúrbios cardiovasculares. Também tem um papel na patogénese da hipertrofia e lesão dos órgãos terminais. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, tais como vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase de sal e água e estimulação do crescimento celular, são mediados através do receptor tipo 1 (AT1).
Candesartan cilexetil é um pró-fármaco adequado para uso oral. É rapidamente convertido na substância activa, candesartan, por hidrólise de éster durante a absorção pelo tracto gastrointestinal. O candesartan é um AIIRA, selectivo para receptores AT1, com ligação apertada e lenta dissociação do receptor. Não tem actividade agonista.
Farmacodinâmica
Candesartan não inibe a ECA, que converte a angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina. Não há efeito sobre a ECA e não há potencialização da bradicinina ou substância P. Em ensaios clínicos controlados comparando candesartan cilexetil com inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor em pacientes que receberam candesartan cilexetil. A candesartan não se liga a ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores de angiotensina II (AT1) resulta em aumentos dos níveis de renina plasmática, níveis de angiotensina I e angiotensina II, e uma diminuição da concentração de aldosterona plasmática.
Eficácia e segurança clínica
Hipertensão
Em hipertensão, o candesartan causa uma redução duradoura e dose-dependente da pressão arterial. A ação anti-hipertensiva é devida à diminuição da resistência periférica sistêmica, sem aumento reflexo na freqüência cardíaca. Não há indicação de hipotensão grave ou exagerada na primeira dose ou efeito rebote após a interrupção do tratamento.
Após a administração de uma dose única de candesartan cilexetil, o início do efeito anti-hipertensivo geralmente ocorre em 2 horas. Com tratamento contínuo, a maior parte da redução da pressão arterial com qualquer dose é geralmente alcançada dentro de quatro semanas e é mantida durante o tratamento de longo prazo. De acordo com uma meta-análise, o efeito adicional médio de um aumento de dose de 16 mg para 32 mg uma vez por dia foi pequeno. Tendo em conta a variabilidade interindividual, pode esperar-se um efeito superior à média em alguns doentes. Candesartan cilexetil uma vez por dia proporciona uma redução da pressão arterial eficaz e suave durante 24 horas com pouca diferença entre o efeito máximo e o efeito de cocção durante o intervalo de dosagem. O efeito anti-hipertensivo e a tolerabilidade do candesartan e do losartan foram comparados em dois estudos randomizados, duplo-cegos, num total de 1.268 pacientes com hipertensão leve a moderada. A redução da pressão arterial (sistólica/diastólica) foi de 13,1/10,5 mmHg com candesartan cilexetil 32 mg uma vez ao dia e 10,0/8,7 mmHg com losartan potassium 100 mg uma vez ao dia (diferença na redução da pressão arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Quando se utiliza candesartan cilexetil juntamente com hidroclorotiazida, a redução da pressão arterial é aditiva. Um efeito anti-hipertensivo aumentado também é observado quando a candesartan cilexetil é combinada com amlodipina ou felodipina.
Os produtos medicinais que bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona têm efeito anti-hipertensivo menos pronunciado em pacientes negros (geralmente uma população de baixa renina) do que em pacientes não negros. Este é também o caso do candesartan. Em um ensaio clínico de experiência aberta em 5.156 pacientes com hipertensão diastólica, a redução da pressão arterial durante o tratamento com candesartan foi significativamente menor em pacientes negros do que em pacientes não negros (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan aumenta o fluxo sanguíneo renal e ou não tem efeito ou aumenta a taxa de filtração glomerular enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são reduzidas. Em um estudo clínico de 3 meses em pacientes hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 e microalbuminúria, o tratamento anti-hipertensivo com candesartan cilexetil reduziu a excreção de albumina urinária (relação albumina/creatinina, média 30%, IC 95% 15-42%). Atualmente não há dados sobre o efeito do candesartan na progressão para a nefropatia diabética.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Duas grandes experiências aleatórias e controladas (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2, acompanhado de evidências de lesão de órgãos terminais. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Estes estudos não demonstraram efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e na mortalidade, enquanto um risco aumentado de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão em comparação com a monoterapia foi observado. Devido às suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
ALTITUDE (Teste de Aliskiren em Diabetes Tipo 2 Usando Desfechos Cardiovasculares e Renais) foi um estudo projetado para testar o benefício de adicionar aliskiren a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um aumento do risco de desfechos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo aliskiren do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente relatados no grupo aliskiren do que no grupo placebo.
Em crianças de 1 a <6 anos, 93 pacientes, dos quais 74% tinham doença renal, foram randomizados para receber uma dose oral de candesartan cilexetil suspension 0,05, 0,20 ou 0,40 mg/kg uma vez ao dia.
O método primário de análise foi a inclinação da alteração da pressão arterial sistólica (PAS) em função da dose. A pressão arterial sistólica e diastólica (PAS) diminuiu 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg da linha de base através das três doses de candesartan cilexetil. No entanto, como não houve grupo placebo, a verdadeira magnitude do efeito da pressão arterial permanece incerta, o que dificulta uma avaliação conclusiva do equilíbrio benefício/risco nesta faixa etária.
Em crianças de 6 a <17 anos, 240 pacientes foram randomizados para receber placebo ou doses baixas, médias ou altas de candesartan cilexetil na proporção de 1: 2: 2: 2. Para crianças que pesaram < 50 kg, as doses de candesartan cilexetil foram 2, 8, ou 16 mg uma vez ao dia. Em crianças que pesaram > 50 kg, as doses de candesartan cilexetil foram de 4, 16 ou 32 mg uma vez ao dia. O Candesartan em doses combinadas reduziu o SiSBP em 10,2 mmHg (P< 0,0001) e o SiDBP (P=0,0029) em 6,6 mmHg, a partir da linha de base. No grupo placebo, houve também uma redução de 3,7 mmHg no SiSBP (p=0,0074) e de 1,80 mmHg no SiDBP (p=0,0992) a partir da linha de base. Apesar do grande efeito placebo, todas as doses individuais de candesartan (e todas as doses agrupadas) foram significativamente superiores ao placebo. A resposta máxima na redução da pressão arterial em crianças abaixo e acima de 50 kg foi alcançada em doses de 8mg e 16 mg, respectivamente, e o efeito platô após aquele ponto.
Dos inscritos, 47% eram pacientes negros e 29% eram do sexo feminino; a média de idade +/- DP foi de 12,9 +/- 2,6 anos. Em crianças de 6 a < 17 anos, houve uma tendência de menor efeito sobre a pressão arterial em pacientes negros em comparação com pacientes não negros.
Insuficiência cardíaca
O tratamento com candesartan cilexetil reduz a mortalidade, diminui a hospitalização por insuficiência cardíaca e melhora os sintomas em pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, como mostrado no programa Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM).
Este programa de estudo, controlado por placebo, duplo-cego em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) com classe funcional II a IV da NYHA consistiu em três estudos separados: CHARM-Alternative (n=2.028) em pacientes com FEVE ≤ 40% não tratados com um inibidor da ECA devido à intolerância (principalmente devido à tosse, 72%), CHARM-Added (n=2.548) em pacientes com FEVE ≤ 40% e tratados com um inibidor da ECA, e CHARM-Preserved (n=3.023) em pacientes com FEVE>40%. Os pacientes em terapia de ICC ideal na linha de base foram randomizados para placebo ou candesartan cilexetil (titulados de 4 mg ou 8 mg uma vez ao dia para 32 mg uma vez ao dia ou a dose tolerada mais alta, dose média 24 mg) e seguidos por uma mediana de 37,7 meses. Após 6 meses de tratamento, 63% dos pacientes ainda em uso de candesartan cilexetil (89%) estavam na dose alvo de 32 mg.
Em CHARM-Alternative, o desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização de CHF foi significativamente reduzido com candesartan em comparação com placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (IC95%: 0,67-0,89, p<0,001). Isto corresponde a uma redução de risco relativo de 23%. Dos pacientes candesartan 33,0% (IC95%: 30,1 a 36,0) e dos pacientes placebo 40,0% (IC95%: 37,0 a 43,1) experimentaram este desfecho, diferença absoluta 7,0% (IC95%: 11,2 a 2,8). Catorze pacientes precisaram ser tratados durante o período do estudo para evitar que um paciente morresse de um evento cardiovascular ou fosse hospitalizado para tratamento de insuficiência cardíaca. O desfecho composto de mortalidade por todas as causas ou primeira hospitalização de ICC também foi significativamente reduzido com FC candesartan 0,80 (IC95%: 0,70-0,92, p=0,001). Dos pacientes com candesartan 36,6% (IC95%: 33,7 a 39,7) e dos pacientes com placebo 42,7% (IC95%: 39,6 a 45,8) experimentaram este desfecho, diferença absoluta 6,0% (IC95%: 10,3 a 1,8).
Cassob os componentes de mortalidade e morbidade (hospitalização da ICC) destes desfechos compostos contribuíram para os efeitos favoráveis do candesartan. O tratamento com candesartan cilexetil resultou na melhoria da classe funcional da NYHA (p=0,008).
Em CHARM-Added, o desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização de CHF foi significativamente reduzido com candesartan em comparação com placebo, HR 0,85 (IC 95%: 0,75-0,96, p=0,011). Isto corresponde a uma redução de risco relativo de 15%. Dos pacientes candesartan 37,9% (IC95%: 35,2 a 40,6) e dos pacientes placebo 42,3% (IC95%: 39,6 a 45,1) experimentaram este desfecho, diferença absoluta de 4,4% (IC95%: 8,2 a 0,6). Vinte e três pacientes precisaram ser tratados durante o período do estudo para evitar que um paciente morresse de um evento cardiovascular ou fosse hospitalizado para tratamento de insuficiência cardíaca. O desfecho composto de mortalidade por todas as causas ou primeira hospitalização de ICC também foi significativamente reduzido com candesartan, FC 0,87 (IC 95%: 0,78-0,98, p=0,021). Dos pacientes candesartan 42,2% (IC 95%: 39,5 a 45,0) e dos pacientes placebo 46,1% (IC 95%: 43,4 a 48,9) experimentaram este desfecho, diferença absoluta 3,9% (IC 95%: 7,8 a 0,1). Tanto os componentes de mortalidade e morbidade desses desfechos compostos contribuíram para os efeitos favoráveis do candesartan. O tratamento com candesartan cilexetil resultou na melhoria da classe funcional da NYHA (p=0,020).
Em CHARM-Preservado, nenhuma redução estatisticamente significativa foi alcançada no desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização de CHF, FC 0,89 (IC 95%: 0,77 a 1,03, p=0,118).
Mortalidade por todas as causas não foi estatisticamente significativa quando examinada separadamente em cada um dos três estudos de CHARM-Preservado. Entretanto, a mortalidade por todas as causas também foi avaliada em populações agrupadas, CHARM-Alternative e CHARM-Added, FC 0,88 (IC95% 0,79-0,98, p=0,018) e nos três estudos, FC 0,91 (IC95% 0,83 a 1,00, p=0,055).
Os efeitos benéficos do candesartan foram consistentes independentemente da idade, sexo e produto medicinal concomitante. O candesartan foi eficaz também em pacientes que tomavam beta-bloqueadores e inibidores da ECA ao mesmo tempo, e o benefício foi obtido quer os pacientes estivessem ou não tomando inibidores da ECA na dose alvo recomendada pelas diretrizes de tratamento.
Em pacientes com ICC e função sistólica ventricular esquerda deprimida (fração de ejeção do ventrículo esquerdo, FEVE ≤ 40%), o candesartan diminui a resistência vascular sistêmica e a pressão da cunha capilar pulmonar, aumenta a atividade plasmática de renina e a concentração de angiotensina II, e diminui os níveis de aldosterona.