O que é CGRP?
O peptídeo neuropeptídeo calcitonina (CGRP) é um vasodilatador muito potente que desempenha um papel importante na fisiopatologia da enxaqueca.
Foi identificado pela primeira vez há mais de 30 anos e é encontrado como duas isoformas, uma no sistema nervoso periférico e central (α-CGRP) e outra (β-CGRP) principalmente no sistema nervoso entérico que circunda os intestinos.1
CGRP e seus receptores são os alvos de novas terapias para a prevenção e tratamento agudo da enxaqueca.
Qual é a evidência de que a CGRP desempenha um papel na fisiopatologia da enxaqueca?
Existem agora muitas evidências que apoiam o papel da CGRP na enxaqueca.2 Em 1990, um estudo descobriu que a CGRP é liberada na veia jugular externa durante a fase de enxaqueca em pacientes com ou sem aura.3 Desde então, vários estudos demonstraram que a CGRP é liberada quando o gânglio trigêmeo é estimulado e durante crises graves de enxaqueca.1,2 Além disso, foi demonstrado que a administração de CGRP desencadeia enxaqueca em pacientes e que a reversão de uma crise de enxaqueca com tratamento triptano eficaz normaliza os níveis de CGRP.1,2 Pesquisas demonstraram que os níveis de CGRP no sangue são significativamente mais altos em mulheres com histórico de enxaqueca.4
Como a PCRC parece ser parte integrante da expressão clínica da enxaqueca, o bloqueio da PCRC oferece uma estratégia valiosa para o tratamento da enxaqueca.
Que abordagens têm sido usadas para visar a PCRC ou seu receptor?
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Um número de pequenas moléculas de bloqueadores do receptor CGRP foram inicialmente desenvolvidas que demonstraram eficácia clínica na enxaqueca aguda e forneceram prova de conceito de que o alvo da CGRP era uma estratégia eficaz na enxaqueca. No entanto, os agentes precoces eram difíceis de produzir em uma formulação oral ou tinham problemas de toxicidade.
As pesquisas subseqüentes mostraram que anticorpos monoclonais humanizados que bloqueiam a atividade da CGRP eram eficazes e bem tolerados na prevenção da enxaqueca. Estes são administrados de forma subcutânea ou intravenosa.5 Quatro anticorpos monoclonais – erenumab , galcanezumab , fremanezumab e eptinezumab (Vyepti) – são aprovados em um número crescente de países, para o tratamento preventivo da enxaqueca episódica ou crônica.
Como resultado de pesquisas contínuas sobre pequenos bloqueadores de receptores de CGRP, novos agentes orais da classe de fármacos ‘gepant’ foram desenvolvidos para o tratamento agudo da enxaqueca e estes demonstraram ter um bom perfil de eficácia e segurança.6,7 Dois medicamentos foram aprovados, ubrogepant e rimegepant , e outros agentes estão em desenvolvimento
Qual é o potencial das terapias anti-CGRP para pacientes com enxaqueca?
Os ensaios clínicos confirmam que os anticorpos monoclonais CGRP são eficazes em pacientes com enxaqueca difícil de tratar que não responde a múltiplas classes de outros medicamentos para enxaqueca. 8-10 Dados a longo prazo de estudos de prevenção da enxaqueca começaram a mostrar que a eficácia e tolerabilidade dos anticorpos monoclonais CGRP se mantêm por períodos de até cinco anos.11,12 As evidências do mundo real também mostram que essas terapias são eficazes em pacientes com enxaqueca refratária e com co-morbidades.
Os especialistas clínicos internacionais líderes descreveram a tolerabilidade e eficácia clínica destes agentes como “um avanço na terapêutica da enxaqueca, onde, desde os triptanos, não tem havido desenvolvimentos notáveis no manejo desta condição incapacitante “1
Sumários dos dados dos ensaios clínicos estão disponíveis aqui.
- Karsan N, Goadsby PJ. Antagonistas do mecanismo CGRP e gestão da enxaqueca. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Enxaqueca e o sistema trigeminovascular-40 anos e a contar. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Liberação de peptídeo vasoativo na circulação extracerebral de humanos durante enxaqueca. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Aumento intencional dos níveis de CGRP no sangue periférico como um biomarcador para enxaqueca crônica. Neurologia 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. Novas abordagens terapêuticas para a prevenção e tratamento da enxaqueca. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Eficácia, segurança e tolerabilidade do comprimido desintegrador oralmente para o tratamento agudo da enxaqueca: um ensaio aleatório, fase 3, duplo-cego, controlado por placebo. Lanceta. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Segurança e tolerabilidade do ubrogepant após dosagem intermitente, de alta frequência: Ensaio aleatório, controlado por placebo, em adultos saudáveis. Cefalalgia. 2019 set 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Eficácia e tolerabilidade do erenumab em pacientes com enxaqueca episódica nos quais dois a quatro tratamentos preventivos anteriores não tiveram sucesso: um estudo aleatório, duplo-cego, placebo-controlado, fase 3b. Lanceta. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo para a prevenção da enxaqueca em pacientes com falha documentada de até quatro classes de medicação preventiva de enxaqueca (FOCUS): um ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3b. Lanceta. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Resposta positiva ao galcanezumabe após falha de tratamento à onabotulinumtoxinaA em pacientes com enxaqueca: análises post hoc de três estudos aleatórios duplo-cegos. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Long-term effectiveness and safety of erenumab in migraine prevention: Resultados de uma fase de 5 anos de tratamento com rótulo aberto de um ensaio clínico randomizado. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Long-term safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: a randomized study. Neurologia 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499