As centenas de milhões de células T que patrulham a nossa corrente sanguínea e os gânglios linfáticos são especialistas em reconhecer as células do corpo doentes e matá-las. E, embora a ideia tenha sido descartada pela maioria dos cientistas nos últimos 100 anos, um punhado destas células T está predisposto a reconhecer e matar o cancro também.

Então, porque é que o nosso sistema imunitário não faz esse trabalho? Você sempre sabe quando está resfriado ou gripado, mas o câncer chega sem cheirar. Porque é que normalmente é necessário um teste para saber que temos esta doença mortal?

A resposta a essa pergunta veio numa série de descobertas revolucionárias de como o cancro usa truques para se desligar, esconder e sobrecarregar a nossa resposta imunológica. O câncer desliga as células T antes que elas tenham a chance de pedir reforços, reproduzir-se em um exército de clones esmagador, e fazer o seu trabalho. Mas e se ao invés disso houvesse uma maneira de dominar o câncer, barrando-o com um grande número de células imunológicas capazes de reconhecê-lo e matá-lo?

O grupo de pesquisadores que consideram esta possibilidade foram chamados imunoterapeutas do câncer, e quando Emily Whitehead apareceu no hospital, eles já tinham gasto décadas com o problema.

Mas antes que eles pudessem esperar fazer aquele exército de clones, eles precisavam pentear as centenas de milhões de células do sistema imunológico de um paciente e identificar as uma ou duas células T que estavam perfeitamente sintonizadas para reconhecer o câncer pessoal daquele paciente.

Não surpreendentemente, o Sr. Perfeito era difícil de encontrar. De facto, até aos anos 80, mesmo os imunoterapeutas oncológicos não tinham a certeza absoluta da existência do Sr. Perfeito.

Identificar, extrair, fertilizar, crescer, clonar, e depois activar a célula T perfeita contra o cancro – este era em grande parte um trabalho de tentativa e erro, feito com pouco financiamento e pouca compreensão das complexidades biológicas esmagadoras do cancro ou do sistema imunitário. A ciência era toda impossivelmente nova; as células T só tinham sido descobertas no final dos anos 60.

Imunoterapeutas cancrerosos flertaram durante décadas, o motivo de riso da comunidade de pesquisa, incapazes de provar sua teoria de que o sistema imunológico poderia ser ajudado a reconhecer e matar células cancerosas, e em grande parte incapazes de ajudar pacientes com câncer de verdade.

Meanwhile, outro grupo de imunoterapeutas cancerosos tinha começado a considerar uma abordagem diferente: Em vez de esperarem localizar de alguma forma as células T perfeitas que matam o cancro no corpo de um paciente, eles fariam o seu próprio Sr. Perfeito, engendrando uma célula T de Frankenstein cosida em várias partes do laboratório. A célula T de Weird Science seria projetada especificamente para procurar e destruir o câncer específico de um paciente.

A engenharia é complexa, mas o conceito é simples. Uma célula T individual reconhece apenas a proteína distinta da célula doente (chamada antígeno) que nasce para “ver”, como determinado por um processo de atribuição aleatória. O fim comercial desse “ver” é chamado de receptor da célula T, ou TCR.

Mudar o TCR, e você pode ser capaz de mudar o que essa célula T visa. Mude-o para o alvo certo, e você pode até ser capaz de fazer com que ele atinja uma doença específica. Foi exatamente isso que ocorreu com um carismático pesquisador israelense chamado Zelig Eshhar.

No início dos anos 80, este doutorado em apicultura começou a pensar no fim do negócio do TCR – a parte que se estende através da superfície da célula T como uma antena de proteína agarrada e “vê” alvos específicos de antígenos.

A Eshhar, que se parecia muito com as garras de proteína agarrada de um anticorpo. Parecia funcionar da mesma maneira também. Estas estruturas imunológicas em forma de Y vêm em muitos sabores (centenas de milhões), cada uma pegajosa a uma proteína específica de uma doença diferente. Cada uma era uma chave em busca da sua fechadura.

Eshhar podia imaginar estourar no fim do TCR e estourar num novo anticorpo como um acessório de vácuo; mudar o anticorpo, e você pode mudar o que a célula T visa. Em teoria, você poderia ter um número quase infinito de novos anexos, cada um específico para reconhecer e se ligar com um antígeno diferente, e assim ter como alvo uma doença diferente. Tal tecnologia criaria uma classe totalmente nova de medicamentos.

A teoria de Eshhar de transformar a realidade exigia um pouco de bioengenharia, mas de alguma forma, em 1985, ele conseguiu produzir uma simples prova de conceito.

Ele chamou o seu primitivo CAR de corpo T. Era uma célula T retooada para reconhecer um alvo antigênico relativamente óbvio que ele havia selecionado, uma proteína telescópica usada pelo fungo Trichophyton mentagrophytes, mais conhecido como pé de atleta. Este humilde experimento camuflou as possibilidades de estontear a mente.

E chamou a atenção daqueles que passaram a vida trabalhando nas trincheiras da imunoterapia do câncer, incluindo um imunoterapeuta pioneiro Steve Rosenberg. Rosenberg tinha se convencido do potencial do sistema imunológico para matar o câncer nos anos 60, após examinar um antigo paciente com câncer em estágio IV, cujo sistema imunológico tinha curado espontaneamente sua própria doença. Rosenberg tinha-se perguntado se as células imunitárias super carregadas do homem poderiam ajudar também outros doentes com cancro.

Em experiências impensáveis hoje em dia, Rosenberg tinha tentado exactamente isso, transfundindo o sangue do homem curado nas veias de um doente com cancro terminal na cama seguinte. Não funcionou, mas a promessa da terapia de transferência celular ficou com ele.

Durante as próximas cinco décadas, o laboratório do Instituto Nacional de Saúde de Rosenbergs (e o de Philip Greenberg no Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson em Seattle) serviria como uma espécie de colmeia e refúgio para os talentos da imunoterapia.

Em 1989, Eshhar foi persuadido a passar uma sabática lá, juntando-se a outro brilhante jovem pesquisador do NIH chamado Patrick Hwu para criar uma tomada atualizada do que eventualmente seria conhecido como “terapia celular adotiva”

Examinar ao microscópio os tumores de um paciente revelou que, mesmo quando o maior ataque imunológico tinha falhado, algumas células T ainda conseguiam reconhecer com sucesso os antígenos tumorais e o nariz para dentro. Estes infiltradores robustos seriam as suas células T Mr. Perfect e, esperançosamente, as sementes para o seu exército de clones de assassinos alvos do cancro.

Hwu o foco era tentar armar este subconjunto de “linfócitos de infiltração tumoral”, ou TILs bem sucedidos, embalando-os com uma carga útil adicional de poderosos hormônios assassinos do tumor. “Zelig tinha mostrado que um anticorpo e uma célula T podiam ser combinados para atingir algo”, diz Hwu, que atua como chefe da divisão de medicina do câncer no Anderson Cancer Center, em Houston, Texas. “Agora a pergunta era: podemos fazer com que ele tenha como alvo as células cancerosas?”

Para funcionar como pequenos mísseis guiados, eles precisavam de um sistema de orientação, um sistema que os pesquisadores pudessem escolher e personalizar para atingir vários tipos de câncer. Começando com um lote de células T que tinham encontrado como Sr. Perfeito TILs ativo contra melanoma, Hwu e Eshhar Frankensteine-os com novos TCRs para, em vez disso, alvejar os cânceres de ovário, cólon e mama. “Zelig fez o receptor, eu coloquei-o nas células T”, lembra-se Hwu. “Foi muito difícil fazer isso nos anos 90.”

Sem o benefício dos vetores retrovirais ou Crispr, a tarefa exigia espetar uma pequena agulha em uma célula T e micro injetar os novos genes de TCR uma célula de cada vez. “Passamos muito tempo juntos”, diz Hwe com uma gargalhada. “Muitas noites no laboratório.”

Nenhum dos resultados foi perfeito, mas os TILs que eles tinham voltado para o câncer de ovário funcionaram melhor dos três, e a equipe foi capaz de publicar o resultado, anunciando o novo nome CAR-T e as implicações aliciantes da tecnologia.

Eles não tinham curado nenhum câncer, mas eles tinham avançado a ciência. Eles tinham substituído com sucesso o volante da célula T e isso sabia como encontrar um câncer específico. “A primeira vez que consegui isso para trabalhar, fiquei tão entusiasmado”, lembra Hwu. Mas seria preciso mais do que um novo alvo para engendrar uma máquina para matar o câncer.

Para serem eficazes, essas novas células também precisavam prosperar e se replicar, como as células T normais fazem. Os seus carros de primeira geração não faziam isso. Era como se alguma essência vital tivesse sido perdida durante o retrofit, resultando em carros de limão que não funcionavam o tempo suficiente para se replicarem ou matarem. O Frankenstein deles subiria da mesa, apenas para quilhar acima.

Caberia ao pesquisador Michel Sadelain fornecer a solução inteligente para este e vários outros problemas de engenharia, criando uma verdadeira “droga viva”, como Sadelain a chamou, um CAR de segunda geração que poderia reconhecer um alvo, expandir clonalmente, e manter sua outra funcionalidade da célula T, com um tempo de vida tão longo quanto o do paciente.

Trabalhando em seu laboratório, Sadelain (um intelectual científico lacônico que é o diretor fundador do Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering, entre outras coisas) também deu ao seu novo CAR um novo alvo importante – uma proteína chamada CD19 encontrada exclusivamente na superfície de certas células cancerígenas do sangue.

CD-19 parecia ser uma boa escolha para o CAR. Ela foi encontrada em abundância na superfície de certos cancros. Também foi expressa por algumas células B normais, mas isso foi aceitável. Se o CAR atacava as células saudáveis também o câncer, o dano colateral era sobrevivível.

Em um humano saudável, as células B são aspectos essenciais do sistema imunológico normal. Mas em pacientes como Emily, essas células B tinham sofrido mutações e se tornaram cancerosas. Para sobreviver, ela precisaria perdê-las.

Felizmente, os médicos já tinham aprendido há muito tempo a manter os pacientes vivos sem células B. “Se você está enfrentando câncer terminal”, diz Sadelain, “perder suas células B não é tão ruim assim”.

Sadelain agora tinha um CAR de segunda geração elegante, elegante e auto-replicável, com bastante combustível e um alvo realista para o câncer. Seu grupo compartilhou a sequência de seu novo CAR com o grupo de Rosenberg no Instituto Nacional do Câncer, assim como com o laboratório do pesquisador e médico Carl June, da Universidade da Pensilvânia. (June, por sua vez, também baseou aspectos de seu projeto de CAR em uma amostra emprestada de Dario Campagna do St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Estes três grupos – todos impulsionando ensaios em humanos desta complexa e poderosa nova terapia do câncer – eram agora concorrentes. Ao mesmo tempo, trabalharam juntos, pedindo emprestado e melhorando as ideias uns dos outros.

O grupo de Sadelain tinha sido o primeiro a iniciar os ensaios clínicos com células T do CAR-19, o primeiro de Rosenberg a publicar; o seu ensaio CAR-T bem sucedido encolheu tumores num paciente com linfoma. Mas seria o ensaio de Carl June com Emily Whitehead que iria dar as luzes da ribalta e determinar se havia um futuro para o CAR-T.

June estava bem ciente dos riscos. Se o seu CAR fosse demasiado agressivo para um paciente pediátrico, se o seu poderoso Franken-drug provasse ser um assassino demasiado poderoso para controlar, Emily morreria. E qualquer esperança de salvar centenas de outras crianças com esta tecnologia provavelmente morreria com ela.

Embora June esteja treinado como oncologista especializado em leucemia, seu trabalho sobre a crise da AIDS o tinha convencido do potencial de matar o câncer do sistema imunológico. Vários imunologistas oncológicos tinham ganho a sua fé dessa forma. Testemunhar a prevalência de cânceres anteriormente raros em pacientes imunologicamente comprometidos parecia prova de uma conexão entre o sistema imunológico e o câncer, mesmo que o consenso científico fosse de que tal conexão não existia.

Mas se a menina morreu da experiência, se o seu poderoso Franken-drug atacou o corpo dela em vez do câncer, ele estava igualmente certo de que o resultado seria horrível e trágico. E que qualquer possibilidade de CAR-T alguma vez curar o câncer nas centenas de outras crianças morrendo de TODAS, provavelmente morreria com ela.