Crescimento celular refere-se a um aumento da massa total de uma célula, incluindo tanto o volume citoplasmático, nuclear e organelar. O crescimento celular ocorre quando a taxa global de biossíntese celular (produção de biomoléculas ou anabolismo) é maior que a taxa global de degradação celular (a destruição de biomoléculas através do proteasoma, lisossoma ou autofagia, ou catabolismo).

O crescimento celular não deve ser confundido com a divisão celular ou o ciclo celular, que são processos distintos que podem ocorrer ao lado do crescimento celular durante o processo de proliferação celular, onde uma célula, conhecida como “célula mãe”, cresce e se divide para produzir duas “células filhas”. É importante notar que o crescimento e a divisão celular também podem ocorrer independentemente um do outro. Durante o desenvolvimento embrionário inicial (clivagem do zigoto para formar uma mórula e blastodermia), as divisões celulares ocorrem repetidamente sem o crescimento celular. Por outro lado, algumas células podem crescer sem divisão celular ou sem qualquer progressão do ciclo celular, como o crescimento de neurônios durante a descoberta do caminho axonal no desenvolvimento do sistema nervoso.

Em organismos multicelulares, o crescimento dos tecidos raramente ocorre somente através do crescimento celular sem divisão celular, mas na maioria das vezes ocorre através da proliferação celular. Isto porque uma única célula com apenas uma cópia do genoma no núcleo celular pode realizar biossíntese e assim sofrer um crescimento celular com apenas metade da taxa de crescimento de duas células. Assim, duas células crescem (acumulam massa) a duas vezes a taxa de uma única célula, e quatro células crescem a quatro vezes a taxa de uma única célula. Este princípio leva a um aumento exponencial da taxa de crescimento dos tecidos (acumulação de massa) durante a proliferação celular, devido ao aumento exponencial do número de células.

O tamanho das células depende do crescimento e da divisão celular, com um aumento desproporcional da taxa de crescimento celular levando à produção de células maiores e um aumento desproporcional da taxa de divisão celular levando à produção de muitas células menores. A proliferação celular normalmente envolve um crescimento celular equilibrado e taxas de divisão celular que mantêm um tamanho celular aproximadamente constante na população de células exponencialmente proliferantes.

Algumas células especiais podem crescer até tamanhos muito grandes através de um ciclo celular de “endoreplicação” incomum no qual o genoma é replicado durante a fase S, mas não há mitose (fase M) ou divisão celular subseqüente (citocinese). Estas grandes células endoreplicadoras têm muitas cópias do genoma, portanto são altamente poliplóides.

Oócitos podem ser células invulgarmente grandes em espécies para as quais o desenvolvimento embrionário ocorre longe do corpo da mãe dentro de um ovo que é posto externamente. O grande tamanho de alguns ovos pode ser alcançado através do bombeamento de componentes citosólicos de células adjacentes através de pontes citoplasmáticas chamadas canais circulares (Drosophila) ou através da internalização de grânulos de armazenamento de nutrientes (grânulos de gema) por endocitose (sapos).

Mecanismos de controle de crescimento celular

Células podem crescer aumentando a taxa global de biossíntese celular de tal forma que a produção de biomoléculas excede a taxa global de degradação celular de biomoléculas através do proteasoma, lisossoma ou autofagia.

Biossíntese de biomoléculas é iniciada pela expressão de genes que codificam RNAs e/ou proteínas, incluindo enzimas que catalisam a síntese de lipídios e carboidratos.

Genes individuais são geralmente expressos via transcrição em RNA mensageiro (mRNA) e tradução em proteínas, e a expressão de cada gene ocorre a vários níveis diferentes de uma forma específica do tipo celular (em resposta a redes reguladoras de genes).

Para impulsionar o crescimento celular, a taxa global de expressão gênica pode ser aumentada aumentando a taxa global de transcrição por RNA polimerase II (para genes ativos) ou a taxa global de tradução do mRNA em proteínas aumentando a abundância de ribossomos e tRNA, cuja biogênese depende do RNA polimerase I e RNA polimerase III. O fator de transcrição mic é um exemplo de uma proteína reguladora que pode induzir a atividade global da RNA polimerase I, RNA polimerase II e RNA polimerase III para impulsionar a transcrição e translação global e assim o crescimento celular.

Além disso, a atividade de ribossomos individuais pode ser aumentada para impulsionar a eficiência global da translação do mRNA através da regulação dos fatores de iniciação de translação, incluindo o complexo ‘fator de iniciação de alongamento translacional 4E’ (eIF4E), que liga e limita a extremidade de 5′ de mRNAs. A proteína TOR, parte do complexo TORC1, é um importante regulador a montante da iniciação da translação, bem como da biogénese do ribossoma. TOR é uma serina/treonina quinase que pode diretamente fosforilato e inativar um inibidor geral de eIF4E, chamado proteína de ligação 4E (4E-BP), para promover a eficiência da translação. O TOR também ativa diretamente os fosforilatos e ativa a proteína ribossômica S6-quinase (S6K), que promove a biogênese do ribossomo.

Para inibir o crescimento celular, a taxa global de expressão gênica pode ser diminuída ou a taxa global de degradação biomolecular pode ser aumentada através do aumento da taxa de autofagia. Os TOR normalmente inibem diretamente a função da autofagia induzindo a cinase Atg1/ULK1. Assim, reduzindo a atividade dos TOR tanto reduz a taxa global de translação como aumenta a extensão da autofagia para reduzir o crescimento celular.

Regulação do crescimento celular em animais

Muitas das moléculas de sinal que controlam o crescimento celular são chamadas fatores de crescimento, muitas das quais induzem a transdução do sinal através da via PI3K/AKT/mTOR, que inclui a kinase lipídica PI3K a montante e a proteína kinase kinase Akt a jusante, que é capaz de ativar outra proteína kinase TOR, que promove a translação e inibe a autofagia para impulsionar o crescimento celular.

A disponibilidade de nutrientes influencia a produção de factores de crescimento da família da Insulina/IGF-1, que circulam como hormonas nos animais para activar a via PI3K/AKT/mTOR nas células para promover a actividade dos TOR de modo a que quando os animais estão bem alimentados cresçam rapidamente e quando não são capazes de receber nutrientes suficientes reduzam a sua taxa de crescimento.

Além disso, a disponibilidade de aminoácidos em células individuais também promove diretamente a atividade dos TOR, embora este modo de regulação seja mais importante em organismos unicelulares do que em organismos multicelulares como os animais que sempre mantêm uma abundância de aminoácidos em circulação.

Uma teoria contestada propõe que muitas células de mamíferos diferentes passam por transições dependentes do tamanho durante o ciclo celular. Estas transições são controladas pela quinase Cdk1 dependente da ciclina. Embora as proteínas que controlam o Cdk1 sejam bem compreendidas, sua conexão com mecanismos que monitoram o tamanho celular permanece elusiva. Um modelo postulado para o controle do tamanho dos mamíferos situa a massa como a força motriz do ciclo celular. Uma célula é incapaz de crescer a um tamanho anormalmente grande porque a um determinado tamanho celular ou massa celular, a fase S é iniciada. A fase S inicia a sequência de eventos que levam à mitose e citocinese. Uma célula é incapaz de ficar muito pequena porque os eventos posteriores do ciclo celular, como S, G2 e M, são atrasados até que a massa aumente o suficiente para iniciar a fase S.

Populações celulares

Populações celulares passam por um tipo particular de crescimento exponencial chamado duplicação ou proliferação celular. Assim, cada geração de células deve ser duas vezes mais numerosa que a geração anterior. No entanto, o número de gerações só dá um número máximo, já que nem todas as células sobrevivem em cada geração. As células podem se reproduzir no estágio de Mitose, onde dobram e se dividem em duas células geneticamente iguais.

Tamanho da célula

O tamanho da célula é altamente variável entre os organismos, com algumas algas como a Caulerpa taxifolia sendo uma única célula de vários metros de comprimento. Células vegetais são muito maiores que as células animais, e protistas como o Paramecium podem ter 330 μm de comprimento, enquanto uma célula humana típica pode ter 10 μm. Como estas células “decidem” quão grandes devem ser antes de se dividirem é uma questão em aberto. Sabe-se que os gradientes químicos são parcialmente responsáveis, e existe a hipótese de que a detecção de estresse mecânico por estruturas citoesqueléticas está envolvida. O trabalho sobre o tema geralmente requer um organismo cujo ciclo celular é bem caracterizado.

Regulação do tamanho das células de levedura

A relação entre o tamanho celular e a divisão celular tem sido extensivamente estudada em levedura. Para algumas células, existe um mecanismo pelo qual a divisão celular não é iniciada até que uma célula tenha atingido um determinado tamanho. Se o fornecimento de nutrientes é restrito (após o tempo t = 2 no diagrama, abaixo), e a taxa de aumento no tamanho da célula é diminuída, o período de tempo entre as divisões celulares é aumentado. Foram isolados mutantes de tamanho celular de levedura que iniciam a divisão celular antes de atingir um tamanho normal/regular (mutantes da semana).

Proteína Wee1 é uma tirosina quinase que normalmente fosforila a proteína reguladora do ciclo celular Cdc2 (o homólogo da CDK1 em humanos), uma quinase dependente da ciclina, sobre um resíduo de tirosina. O Cdc2 impulsiona a entrada na mitose através da fosforilação de uma ampla gama de alvos. Esta modificação covalente da estrutura molecular do Cdc2 inibe a atividade enzimática do Cdc2 e previne a divisão celular. Wee1 atua para manter o Cdc2 inativo durante o início do G2 quando as células ainda são pequenas. Quando as células atingem tamanho suficiente durante o G2, a fosfatase Cdc25 remove a fosforilação inibitória, e assim ativa o Cdc2 para permitir a entrada mitótica. Um equilíbrio da actividade de Wee1 e Cdc25 com alterações no tamanho das células é coordenado pelo sistema de controlo de entrada mitótica. Foi demonstrado em mutantes Wee1, células com atividade Wee1 enfraquecida, que o Cdc2 se torna ativo quando a célula é menor. Assim, a mitose ocorre antes que a levedura atinja seu tamanho normal. Isto sugere que a divisão celular pode ser regulada em parte pela diluição da proteína Wee1 nas células à medida que elas crescem maiores.

Ligando Cdr2 a Wee1

A proteína quinase Cdr2 (que regula negativamente Wee1) e a proteína quinase Cdr1 relacionada a Cdr2 (que diretamente fosforila e inibe Wee1 in vitro) estão localizadas em uma faixa de nós corticais no meio das células interfásicas. Após a entrada na mitose, fatores de citocinese como a miosina II são recrutados para nós semelhantes; estes nós eventualmente condensam-se para formar o anel citocinético. Uma proteína previamente descaracterizada, Blt1, foi encontrada para colocar-se com Cdr2 nos nós interfásicos mediais. As células Blt1 knockout tinham comprimento aumentado na divisão, o que é consistente com um atraso na entrada mitótica. Este achado conecta uma localização física, uma faixa de nós corticais, com fatores que demonstraram regular diretamente a entrada mitótica, nomeadamente Cdr1, Cdr2 e Blt1.

Outras experiências com proteínas marcadas por GFP e proteínas mutantes indicam que os nós corticais mediais são formados pela montagem ordenada, dependente de Cdr2, de múltiplas proteínas que interagem durante a interfase. Cdr2 está no topo desta hierarquia e funciona a montante de Cdr1 e Blt1. A mitose é promovida pela regulação negativa de Wee1 por Cdr2. Também foi demonstrado que Cdr2 recruta Wee1 para o nó cortical medial. O mecanismo deste recrutamento ainda não foi descoberto. Um mutante kinase Cdr2, que é capaz de localizar adequadamente apesar de uma perda de função na fosforilação, perturba o recrutamento de Wee1 para o córtex medial e atrasa a entrada na mitose. Assim, Wee1 localiza com sua rede inibitória, o que demonstra que a mitose é controlada através da regulação negativa dependente de Cdr2 de Wee1 nos nós corticais mediais.

Fatores de polaridade celular

Fatores de polaridade celular posicionados nas pontas das células fornecem pistas espaciais para limitar a distribuição de Cdr2 para o meio celular. Na Schizosaccharomyces pombe (S. Pombe), as células dividem-se num tamanho definido e reprodutível durante a mitose devido à actividade regulada de Cdk1. A polaridade celular da proteína proteína quinase Pom1, um membro da família de quinases reguladas pela dupla especificidade tirosina-fosforilação (DYRK), localiza-se nas extremidades da célula. Nas células nocturnas de Pom1, Cdr2 não estava mais restrito ao meio celular, mas era visto difusamente através da metade da célula. A partir destes dados torna-se aparente que Pom1 fornece sinais inibitórios que confinam o Cdr2 ao meio da célula. Foi ainda demonstrado que os sinais dependentes de Pom1 levam à fosforilação do Cdr2. As células nocturnas de Pom1 também se dividiram num tamanho menor que as do tipo selvagem, o que indica uma entrada prematura na mitose.

Pom1 forma gradientes polares que atingem o pico nas extremidades da célula, o que mostra uma ligação directa entre factores de controlo de tamanho e uma localização física específica na célula. À medida que uma célula cresce em tamanho, cresce um gradiente em Pom1. Quando as células são pequenas, Pom1 é espalhada difusamente por todo o corpo celular. À medida que a célula aumenta de tamanho, a concentração de Pom1 diminui no meio e torna-se concentrada nas extremidades da célula. As células pequenas no início de G2 que contêm níveis suficientes de Pom1 na totalidade da célula têm Cdr2 inactivo e não podem entrar em mitose. Só quando as células crescem em G2 tardio, quando Pom1 está confinado às extremidades celulares é que Cdr2 nos nós corticais mediais é activado e capaz de iniciar a inibição de Wee1. Este achado mostra como o tamanho celular desempenha um papel direto na regulação do início da mitose. Neste modelo, Pom1 atua como um elo molecular entre o crescimento celular e a entrada mitótica através de um caminho Cdr2-Cdr1-Wee1-Cdk1. O gradiente polar Pom1 retransmite com sucesso informações sobre o tamanho e geometria das células ao sistema regulador do Cdk1. Através deste gradiente, a célula garante ter atingido um tamanho definido e suficiente para entrar na mitose.

Outros sistemas experimentais para o estudo da regulação do tamanho celular

Um meio comum para produzir células muito grandes é a fusão celular para formar sincíticos. Por exemplo, células musculares esqueléticas muito longas (vários centímetros) são formadas pela fusão de milhares de miócitos. Estudos genéticos da mosca da fruta Drosophila revelaram vários genes que são necessários para a formação de células musculares multinucleadas através da fusão de miooblastos. Algumas das proteínas chave são importantes para a adesão celular entre os miócitos e algumas estão envolvidas na transdução do sinal de célula a célula dependente da adesão que permite uma cascata de eventos de fusão celular. Sob a influência de certas hormonas vegetais a parede celular pode ser remodelada, permitindo aumentos no tamanho celular que são importantes para o crescimento de alguns tecidos vegetais.

A maioria dos organismos unicelulares são microscópicos em tamanho, mas existem algumas bactérias gigantes e protozoários que são visíveis a olho nu. Veja: Tabela de tamanhos de células -Populações densas de uma bactéria gigante de enxofre nos sedimentos da prateleira da Namíbia – Grandes protistas do gênero Caos, intimamente relacionados com o gênero Amoeba

Na bactéria em forma de bastão E. coli, Caulobacter crescentus e B. subtilis o tamanho celular é controlado por um mecanismo simples no qual a divisão celular ocorre após um volume constante ter sido adicionado desde a divisão anterior. Ao crescerem sempre na mesma quantidade, as células nascidas menores ou maiores que a média convergem naturalmente para um tamanho médio equivalente à quantidade adicionada durante cada geração.

Divisão celular

A reprodução celular é assexuada. Para a maioria dos constituintes da célula, o crescimento é um processo constante e contínuo, interrompido apenas brevemente na fase M quando o núcleo e depois a célula se divide em dois.

O processo de divisão da célula, chamado ciclo celular, tem quatro partes principais chamadas fases. A primeira parte, chamada fase G1 é marcada pela síntese de várias enzimas que são necessárias para a replicação do DNA. A segunda parte do ciclo celular é a fase S, onde a replicação de DNA produz dois conjuntos idênticos de cromossomos. A terceira parte é a fase G2, na qual ocorre uma síntese protéica significativa, envolvendo principalmente a produção de microtúbulos que são necessários durante o processo de divisão, chamada mitose. A quarta fase, fase M, consiste na divisão nuclear (carioquinese) e divisão citoplasmática (citocinese), acompanhada pela formação de uma nova membrana celular. Esta é a divisão física das células “mãe” e “filha”. A fase M foi dividida em várias fases distintas, seqüencialmente conhecidas como prófase, prometafase, metáfase, anáfase e telófase levando à citoquinese.

A divisão celular é mais complexa em eucariotas do que em outros organismos. Células procarióticas como as células bacterianas reproduzem-se por fissão binária, um processo que inclui replicação de DNA, segregação cromossômica e citocinese. A divisão das células eucariotas envolve mitose ou um processo mais complexo chamado meiose. A mitose e a meiose são às vezes chamadas os dois processos de “divisão nuclear”. A fissão binária é semelhante à reprodução de células eucarióticas que envolve mitose. Ambas levam à produção de duas células filhas com o mesmo número de cromossomas que a célula parental. A meiose é usada para um processo especial de reprodução celular de organismos diplóides. Ela produz quatro células filhas especiais (gametas) que têm metade da quantidade celular normal de DNA. Um gameta masculino e um feminino podem então combinar para produzir um zigoto, uma célula que novamente tem a quantidade normal de cromossomos.

O resto deste artigo é uma comparação das principais características dos três tipos de reprodução celular que envolvem fissão binária, mitose, ou meiose. O diagrama abaixo mostra as semelhanças e diferenças destes três tipos de reprodução celular.

Comparação dos três tipos de divisão celular

O conteúdo de DNA de uma célula é duplicado no início do processo de reprodução celular. Antes da replicação do DNA, o conteúdo de DNA de uma célula pode ser representado como a quantidade Z (a célula tem cromossomos Z). Após o processo de replicação de DNA, a quantidade de DNA na célula é 2Z (multiplicação: 2 x Z = 2Z). Durante a fissão binária e a mitose, o conteúdo de DNA duplicado da célula parental reprodutora é separado em duas metades iguais que estão destinadas a terminar nas duas células filhas. A parte final do processo de reprodução da célula é a divisão celular, quando as células filhas se separam fisicamente de uma célula parental. Durante a meiose, há duas etapas de divisão celular que juntas produzem as quatro células filhas.

Após a conclusão da fissão binária ou reprodução celular envolvendo mitose, cada célula filha tem a mesma quantidade de DNA (Z) que a célula parental tinha antes de replicar seu DNA. Estes dois tipos de reprodução celular produziram duas células filhas que têm o mesmo número de cromossomas que a célula parental. Os cromossomas se duplicam antes da divisão celular quando se formam novas células da pele para reprodução. Após a reprodução celular meiótica, as quatro células filhas têm metade do número de cromossomas que a célula parental tinha originalmente. Esta é a quantidade haplóide de DNA, muitas vezes simbolizada como N. Meiose é usada por organismos diplóides para produzir gametas haplóides. Em um organismo diplóide como o organismo humano, a maioria das células do corpo tem a quantidade diplóide de DNA, 2N. Usando esta notação para contar cromossomos dizemos que células somáticas humanas têm 46 cromossomos (2N = 46) enquanto espermatozóides humanos e óvulos têm 23 cromossomos (N = 23). Os humanos têm 23 tipos distintos de cromossomos, os 22 autossomos e a categoria especial de cromossomos sexuais. Existem dois cromossomas sexuais distintos, o cromossoma X e o cromossoma Y. Uma célula humana diplóide tem 23 cromossomos do pai dessa pessoa e 23 da mãe. Ou seja, seu corpo tem duas cópias do cromossomo humano número 2, uma de cada um de seus pais.

Imediatamente após a replicação do DNA uma célula humana terá 46 “cromossomos duplos”. Em cada cromossoma duplo há duas cópias da molécula de DNA desse cromossomo. Durante a mitose os cromossomos duplos são divididos para produzir 92 “cromossomos simples”, metade dos quais vão para cada célula filha. Durante a meiose, existem dois passos de separação dos cromossomas que asseguram que cada uma das quatro células filhas recebe uma cópia de cada um dos 23 tipos de cromossomas.

Reprodução sexual

A reprodução celular que usa mitose pode reproduzir células eucarióticas, as eucariotas se preocupam com o processo mais complicado da meiose porque a reprodução sexual como a meiose confere uma vantagem seletiva. Note que quando a meiose começa, as duas cópias dos cromatídeos irmãos número 2 são adjacentes uma à outra. Durante este tempo, pode haver eventos de recombinação genética. A informação do DNA do cromossoma 2 obtida de um dos pais (vermelho) será transferida para a molécula de DNA do cromossoma 2 que foi recebida do outro pai (verde). Note que na mitose as duas cópias do cromossoma número 2 não interagem. A recombinação da informação genética entre cromossomas homólogos durante a meiose é um processo para reparar os danos no DNA. Este processo também pode produzir novas combinações de genes, alguns dos quais podem ser adaptáveis e influenciar o curso da evolução. No entanto, em organismos com mais de um conjunto de cromossomas na fase principal do ciclo de vida, o sexo também pode proporcionar uma vantagem porque, sob acasalamento aleatório, produz homozigotos e heterozigotos de acordo com a razão Hardy-Weinberg.

Distúrbios

Uma série de distúrbios de crescimento pode ocorrer a nível celular e estes, consequentemente, sustentam grande parte do curso subsequente do cancro, no qual um grupo de células apresenta crescimento e divisão descontrolados para além dos limites normais, invasão (intrusão e destruição dos tecidos adjacentes), e por vezes metástases (espalhadas para outros locais do corpo via linfa ou sangue). Vários determinantes-chave do crescimento celular, como a ploidia e a regulação do metabolismo celular, são comumente perturbados em tumores. Portanto, o crescimento celular heterógeno e o pleomorfismo é uma das primeiras marcas da progressão do câncer. Apesar da prevalência do pleomorfismo na patologia humana, o seu papel na progressão da doença não é claro. Nos tecidos epiteliais, o pleomorfismo no tamanho celular pode induzir defeitos de embalagem e dispersar as células aberrantes. Mas a consequência do crescimento celular atípico em outros tecidos animais é desconhecida.

Métodos de medição

O crescimento celular pode ser detectado por uma variedade de métodos.O crescimento celular pode ser visualizado por microscopia, usando manchas adequadas. Mas o aumento do número de células é geralmente mais significativo. Pode ser medido através da contagem manual de células sob observação microscópica, usando o método de exclusão de corantes (i.e., azul de tripano) para contar apenas células viáveis. Métodos menos fastidiosos e escaláveis incluem o uso de citômetros, enquanto a citometria de fluxo permite combinar a contagem de células (“eventos”) com outros parâmetros específicos: sondas fluorescentes para membranas, citoplasma ou núcleos permitem distinguir células mortas/viáveis, tipos de células, diferenciação celular, expressão de um biomarcador como o Ki67.

Além do número crescente de células, pode-se avaliar o crescimento da atividade metabólica, ou seja, o CFDA e a medida de calcein-AM (fluorimetricamente) não só a funcionalidade da membrana (retenção de corante), mas também a funcionalidade das enzimas citoplasmáticas (esterases). Os ensaios MTT (colorimétricos) e o ensaio de resazurina (fluorimétricos) doseiam o potencial redox mitocondrial.

Todos estes ensaios podem se correlacionar bem, ou não, dependendo das condições de crescimento celular e dos aspectos desejados (atividade, proliferação). A tarefa é ainda mais complicada com populações de diferentes células, além disso, quando se combinam interferências de crescimento celular ou toxicidade.

Ver também

• Crescimento bacteriano
• Fissão binária
• Ciclo celular
• Clone (genética)
• Biologia do desenvolvimento
• Meiose
• Mitose
• Pleomorfismo
• Célula estaminal

Livros

• Morgan, David O. (2007). O ciclo celular: princípios de controle. Londres: Sunderland, Massachusetts. ISBN 978-0-9539181-2-6.

• Uma comparação de modelos geracionais e exponenciais de crescimento da população celular
• Crescimento local em um Projeto de Demonstrações de Wolfram de Discos.

Resultado de imagem para o crescimento celular

Crescimento celular (ou interfase) é a abreviatura para a idéia de “crescimento em populações celulares” por meio da reprodução celular. É a fase em que as células estão se preparando para a próxima divisão, as atividades bioquímicas e as reações estão ocorrendo, porém nenhuma mudança óbvia pode ser vista nesta fase.