Introdução

Com a introdução da heparina na prática clínica nos anos 40, os cirurgiões foram capazes de realizar operações complexas usando este anticoagulante para prevenir e/ou tratar coágulos obstrutivos. A disponibilidade, segurança geral e desempenho da heparina abriram as portas para procedimentos como hemodiálise, cirurgia de coração aberto e transplantes de órgãos. Hoje em dia, as heparinas são utilizadas para profilaxia e tratamento de uma lista crescente de condições médicas e procedimentos cirúrgicos e intervencionistas. Estima-se que 12 milhões de pacientes recebem alguma forma de heparina a cada ano nos Estados Unidos .

Nas décadas seguintes à sua introdução, porém, foi reconhecido um efeito paradoxal e adverso da heparina . Em uma pequena porcentagem de pacientes, houve uma queda inexplicável na contagem de plaquetas após vários dias de terapia com heparina. Tipicamente, a baixa contagem de plaquetas em face da anticoagulação representa o risco de uma complicação hemorrágica. Em vez disso, os pacientes com esta “trombocitopenia induzida pela heparina” (HIT) estavam em risco de trombose venosa e arterial. A trombose HIT (HITT) requer a retirada da heparina, o que exacerbaria em vez de resolver esta condição de coagulação incomum. Na ausência de uma terapia alternativa eficaz, a HITT pode progredir para complicações tromboembólicas, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral . Dependendo da população de pacientes, a HITT ocorre em 0,5-5% dos pacientes que recebem heparina por 5 ou mais dias. Dos pacientes com HIT, 30-72% desenvolvem complicações trombóticas com risco de 10% de amputação de membros e 20-30% de risco de morte. A dificuldade de manejo e as conseqüências devastadoras da síndrome HIT(T) têm estimulado uma abundância de pesquisas sobre a patogênese HIT, com o objetivo de minimizar o risco de desenvolver HIT(T) e descobrir drogas anticoagulantes alternativas seguras e eficazes .

Early investigadores determinaram que o agente responsável pela HIT foi um anticorpo ativador de plaquetas que causou o consumo de plaquetas e um estado hipercoagulável . A suspeita inicial de um envolvimento imune na HIT, com base no intervalo de 5-15 dias entre a exposição à heparina e o início dos sintomas, foi confirmada pela demonstração de que o soro do paciente HIT ou sua fração IgG causou a ativação das plaquetas doadoras na presença de heparina in vitro . No entanto, o “anticorpo heparina” não pôde ser isolado . Após uma década, os investigadores descobriram que o antígeno HIT não era a heparina em si, mas sim um complexo específico de heparina com uma proteína plaquetária endógena, fator plaquetário 4 (PF4) . Muita investigação tem sido dedicada à avaliação das especificidades do título, isótipo e avidez dos anticorpos PF4/heparina e as características, duração ou dosagem de fármacos semelhantes à heparina que estão mais intimamente relacionados com a patologia HIT. Muito menos relatórios tratam do papel do PF4 no risco de imunogénese (desenvolvimento) e patogénese (função) dos anticorpos HIT. Esta revisão enfatiza o papel central que a disponibilidade do antígeno PF4 desempenha no HIT.

Fator Plaquetário 4

Fator Plaquetário 4 (PF4), também conhecido como quimiocina CXCL4, é uma proteína catiônica de 7,8 kDa que forma tetrâmeros a pH fisiológico e força iônica . O PF4 é liberado dos grânulos alfa das plaquetas ativadas como um complexo com um proteoglicano de sulfato de condroitina. Desaparece rapidamente do plasma à medida que se transfere para o sulfato heparano de maior afinidade nas células endoteliais , inibindo a atividade local da antitrombina (AT) e promovendo assim a coagulação . Além de seu papel na hemostasia, o PF4 tem muitos outros efeitos biológicos, que também podem depender de sua associação com glicosaminoglicanos extracelulares (GAGs); estes foram revistos em outros lugares .

Rolação do PF4 na imunogênese HIT (desenvolvimento de anticorpos)

Além da presença de heparina durante a terapia anticoagulante, a formação de complexos imunogênicos que provocam anticorpos depende da disponibilidade do PF4 . O nível plasmático de PF4 é proporcional à extensão e duração da activação plaquetária e da rotação do PF4, dependendo em grande medida do estado clínico subjacente de cada doente . Níveis aumentados de PF4 são observados em doenças inflamatórias ou infecciosas, diabetes, doenças cardiovasculares e renais, aterosclerose e outras condições que afetam a saúde vascular ou em resposta a procedimentos médicos traumáticos ou circulação extracorpórea. Após a liberação de plaquetas ativadas, o PF4 se associa rapidamente com sulfato de heparina nas células endoteliais e pode ser trazido de volta à circulação pela heparina, para a qual tem maior afinidade . Este pool de PF4 liberado por heparina (HR-PF4) pode ser avaliado medindo o PF4 plasmático antes e depois da injeção de heparina; doses subsequentes de heparina liberam menos PF4 por um intervalo relacionado à taxa que o PF4 acumula no endotélio . O HR-PF4 é outra medida da disponibilidade do PF4. Em comparação com indivíduos saudáveis em controle, um nível e taxa de restabelecimento do PF extracelular4 tem sido demonstrado em várias populações de pacientes, incluindo aqueles com diabetes , aterosclerose renal, cardiovascular ou doença arterial coronária . A doença subjacente, especialmente quando associada à activação plaquetária, tem impacto na disponibilidade do PF4 e na probabilidade de formação de complexos PF4/heparina multimoleculares.

A disponibilidade do PF4 é influenciada tanto pela activação plaquetária aguda como crónica, e logicamente desempenha um papel no risco de geração de anticorpos PF4/heparina no contexto da terapia anticoagulante. Isto sugere uma explicação para a observação comum de que populações específicas de doentes são conhecidas por terem um risco aumentado de desenvolver anticorpos HIT . Assim, é importante reconhecer que, para além do tipo, dose e duração da terapêutica com heparina, existem variáveis relacionadas com o doente que são importantes na avaliação do risco para a geração de anticorpos HIT .

Rolação de PF4 na patogénese HIT (função de anticorpos)

Está bem documentado na literatura que a presença de anticorpos HIT não causa trombocitopenia ou trombose na maioria dos doentes seropositivos . É quando certos anticorpos HIT ligam o seu antigénio PF4, formando complexos imunitários, que a subsequente activação plaquetária mediada por receptores Fc-gama e pode levar a trombocitopenia e/ou trombose. Assim, a síndrome HIT depende não só da presença de anticorpos HIT de título e especificidade suficientes mas também da presença do alvo antigénico PF4. Muitas das condições que aumentam o risco de formação de anticorpos causando activação plaquetária e libertação de PF4 (como descrito acima) aumentam de forma semelhante o risco de consequências clínicas devido à activação plaquetária mediada por complexos imunitários de anticorpos HIT .

Em contraste com a imunogénese (formação de anticorpos), que depende da presença de heparina, a patogénese HIT (função de anticorpos) pode ocorrer após a interrupção da terapia anticoagulante, referida como “HIT retardada” . Estudos demonstraram que o PF4 ligado a glicosaminoglicanos na superfície das células endoteliais, monócitos e plaquetas pode apresentar o antígeno alvo do anticorpo HIT. Assim, o alvo antigénico HIT pode estar disponível na ausência de heparina, quando o PF4 das plaquetas activadas se associa a GAGs nas células vasculares . Não há evidências que sugiram que o PF4 associado a GAG extracelular inicia a formação de anticorpos; contudo, os anticorpos HIT resultantes da exposição à heparina podem ligar-se a estes locais e formar complexos imunitários antigénio-anticorpo HIT. De facto, as complicações trombóticas relacionadas com a HIT ocorrem frequentemente em locais de lesão vascular devido à colocação de cateteres ou em locais cirúrgicos, onde o PF4 se pode acumular a níveis elevados. Muitas situações, tanto durante como após a hospitalização, podem impactar o nível de ativação plaquetária e levar a um aumento do PF4 associado ao GAG, e do potencial antígeno alvo do HIT. Condições crônicas de saúde, como aterosclerose, diabetes ou hipercolesterolemia, bem como casos espontâneos/isolados de infecção ou lesão, por exemplo, podem alterar a probabilidade de ocorrência de HIT em pacientes soropositivos, aumentando a ativação plaquetária e a disponibilidade do antígeno alvo PF4 . Actualmente, os sistemas de pontuação, baseados na avaliação da apresentação clínica, juntamente com as medições laboratoriais do título, isótipo e funcionalidade in vitro dos anticorpos PF4/heparina são a base para avaliar a probabilidade de HIT clínica. Os factores relacionados com o doente, incluindo o estado de activação plaquetária e a rotação do PF4 certamente desempenham um papel no risco de HIT. Será necessária mais investigação para compreender como avaliar estes factores para melhorar a previsão do risco.

complexos PF4/Heparina

O desenvolvimento e funcionalidade dos anticorpos HIT dependem não só da disponibilidade de PF4, mas mais importante ainda do nível de PF4 em relação à heparina (ou outros GAG) . A ligação do tetrâmero catiónico PF4 e da heparina, ou outro anião polimérico, ocorre por interacções electrostáticas relativamente inespecíficas , e o tamanho e características dos complexos resultantes são governados pela concentração de cada um deles . Numerosos estudos in vitro têm sido realizados utilizando anticorpos isolados de doentes HIT para definir as características dos complexos PF4/heparina que são mais antigénicos (reactivos cruzados). Estes estudos indicam que os complexos formados em proporções quase equimolares de PF4 e heparina, correlacionam-se com a ligação ideal de anticorpos. Com maiores proporções de heparina, os complexos são menores e não se ligam para formar complexos imunológicos de anticorpos HIT ativados por plaquetas. As relações de fator 4 plaquetário para heparina (PHRs) na faixa de 3:1 a 0,7:1 resultam em complexos ultralargos (ULCs) com carga superficial líquida neutra e matrizes de tetrâmeros de PF4 estreitamente aproximados . Acredita-se que estes complexos de PHR únicos, quase equimolares causam alterações conformacionais dentro e/ou entre os tetramas PF4 , que expõem neoepitopes que representam o local de ligação de anticorpos HIT.

Estudos clínicos e experimentais encontram uma distinção entre antigenicidade e imunogenicidade, ou seja, entre ligação ou reactividade cruzada de anticorpos, e formação ou seroconversão de anticorpos. Experiências empregando um modelo de rato para investigar a imunogenicidade HIT demonstraram que o rato PF4 (mPF4)/ complexos de mPF4, mas não o mPF4 por si só, causa o desenvolvimento de anticorpos mPF4/heparina-reactivos. Quanto maior a concentração de complexos de mPF4/heparina, maior foi a formação de anticorpos. Um estudo um pouco surpreendente mostrou que enquanto a relação equimolar, carga neutra de mPF4/heparina resultou nos maiores e mais antigênicos complexos, menores e altos complexos de PHR (ou seja, PF4>>heparina) com carga superficial líquida positiva causaram maior formação de anticorpos mPF4/heparina . Vários estudos clínicos concluem que o risco de seroconversão HIT é muito menor com heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) em comparação com a heparina não fracionada, mas em ensaios in vitro, as LMWHs reagem de forma cruzada com anticorpos HIT para causar activação plaquetária máxima . Foram relatados casos de seroconversão de anticorpos HIT em doentes tratados com o pentasacarídeo, fondaparinux . Surpreendentemente, os anticorpos fondaparinux-elicitados reagem cruzadamente com heparina e LMHWs, mas não fondaparinux, in vitro . Assim, os complexos PF4/heparina que ligam a maioria dos anticorpos HIT podem não ser idênticos aos que provocam a geração de novos anticorpos .

É também interessante considerar que os rácios anticoagulantes de PF4 e heparina diferem dos dos complexos antigénicos ou imunogénicos. Somente a heparina em excesso de PF4 tem efeito anticoagulante. A heparina é neutralizada pelo PF4 presente in vitro nos PHRs até 0,42:1 (ou seja, PF4<heparina). A heparina seria neutralizada por complexos PF4/heparina na faixa equimolar associada à ligação máxima de anticorpos HIT . É difícil atribuir o processo de imunização às proporções de PF4/heparina que estariam presentes durante a anticoagulação eficaz. Pelo contrário, a possibilidade de maiores PHRs serem mais imunogênicas explicaria porque a exposição mínima à heparina, como as descargas de heparina, e a dosagem relativa mais baixa, como a heparina profilática versus a heparina terapêutica, são frequentemente altamente imunogênicas. Embora muito tenha sido aprendido sobre as características físico-químicas dos complexos PF4/heparina nos quais os locais de ligação de anticorpos HIT estão expostos, a natureza do imunogênio in vivo é menos bem compreendida.

PF4 e imunidade inata

Com a descoberta de que um complexo PF4/heparina específico era o antígeno HIT, parecia que a “estrangeirice” da conformação PF4 ligada à heparina desencadeou a resposta imunológica e a geração de anticorpos. Contudo, estudos que utilizaram anticorpos isolados de doentes HIT demonstraram rapidamente que o PF4 ligado a outros fármacos glicosaminoglicanos também podia ser alvo de anticorpos PF4/heparina. Estes anticorpos também se ligam ao PF4 em células endoteliais, monócitos ou plaquetas, ou ao PF4 imobilizado em superfícies aniónicas . Enquanto o neoepitope conformacional pode ser exposto por outros parceiros de ligação ao PF4, nenhum é tão imunogénico como a heparina não fracturada. Ou seja, eles eram muito menos propensos a provocar a formação de novos anticorpos, sugerindo que o impulso para a resposta imunológica HIT pode ser mais complexo do que a presença de uma mudança conformacional em uma autoproteína.

A resposta imunológica HIT tem vários aspectos únicos, e ainda não é completamente compreendida . As respostas imunológicas adaptativas, ou adquiridas, são caracterizadas por anticorpos antigénios específicos do isótipo IgG, e pela memória imunológica para uma resposta eficiente à exposição subsequente ao antigénio. As respostas adquiridas são relativamente lentas a ocorrer, uma vez que as células B produtoras de anticorpos trabalham com células T que reconhecem epitopos especificamente apresentados do alvo. Uma resposta mais imediata e menos específica das células B ocorre em resposta a classes genéricas de organismos patogénicos e é independente da exposição passada. Esta resposta inata rápida é caracterizada por uma população menos específica e mais transitória de anticorpos IgM. A resposta imunológica HIT é única. É caracterizada por anticorpos específicos PF4/GAG que ocorrem após apenas vários dias de exposição à heparina. Apesar do aparecimento rápido, os anticorpos HIT são frequentemente do isótipo IgG. No entanto, os títulos de anticorpos HIT diminuem rapidamente e não existe uma resposta de células B de memória. A imunogénese HIT não é típica nem da resposta inata nem da resposta adaptativa, mas partilha características de cada .

Além do seu papel na hemostasia, as plaquetas são cada vez mais reconhecidas como células de efeito imunitário ou células . O PF4 é um membro de uma família altamente conservada de polipéptidos efectores de defesa do hospedeiro, as kinocidinas, que apresentam actividade quimiotáxica antimicrobiana e leucocitária e desempenham um papel nas acções do sistema imunitário inato e adaptativo. O PF4 e outras cinocidinas contêm um motivo catiónico, anfhipático, que interage com as membranas lipídicas carregadas e as perturba. Em seu papel antimicrobiano, o PF4 se liga a espécies específicas de bactérias, fungos e parasitas facilitando as respostas de defesa imunológica .

Este papel imunológico inato do PF4 pode ajudar a explicar a resposta imunológica incomum ao PF4 na presença de heparina. Em seu papel antimicrobiano, o PF4 se liga a componentes aniônicos de superfícies bacterianas. Foi descoberto que o PF4 ligado a bactérias pode ser utilizado para enriquecer os anticorpos HIT dos soros dos doentes, demonstrando assim que os anticorpos gerados em resposta à terapêutica com heparina reagem transversalmente com epitopos PF4 expostos em células bacterianas . Também há provas acumuladas de que o inverso é verdade, que os anticorpos que ocorrem naturalmente em resposta a infecções microbianas reconhecem os complexos PF4/heparina. Os anticorpos IgG e IgM PF4/heparina reactivos foram detectados em até 6% da população normal . Caso contrário, indivíduos saudáveis com uma infecção bacteriana periodontal, mas não expostos à heparina, têm anticorpos reactivos PF4/heparina cruzados mensuráveis em proporção à gravidade da sua doença . E “HIT espontâneo” tem sido descrito em pacientes que desenvolveram sintomas clínicos e anticorpos reativos HIT sem histórico de exposição à heparina, especialmente em casos de infecção bacteriana recente . Assim, uma resposta imunológica a alvos microbianos endógenos ligados ao PF4 poderia explicar a ocorrência de anticorpos reactivos cruzados PF4/heparina em doentes ingénuos com heparina ou as observações comuns de que os doentes gravemente doentes ou sépticos estão em maior risco de desenvolver HIT na presença de heparina . Estes estudos sugerem uma semelhança entre o PF4 ligado a micróbios e o PF4 ligado a heparina ou a células vasculares.

Um teste directo do conceito de que os antigénios alvo endógenos ligados ao PF4 se assemelham ao antigénio gerado pela heparina durante a terapia anticoagulante utilizou um modelo de rato de sepse de bactérias polimicrobianas e demonstrou que a exposição bacteriana resultou no desenvolvimento de anticorpos PF4/heparina reactivos com um curso temporal de uma resposta imunitária primária típica . Estes estudos apoiam o conceito de que os anticorpos HIT podem assemelhar-se a anticorpos naturais provocados pelo PF4 funcionando como um agente antimicrobiano . Isto fornece um contexto para compreender como a terapia anticoagulante pode provocar a formação de anticorpos, uma vez que a presença de PF4 em complexos com heparina ou expresso na superfície das células vasculares pode imitar a apresentação de PF4 ligado a um patogénico, desencadeando uma resposta imunitária inata e protectora.

Heparina como adjuvante imunológico

Proteínas solúveis naturais são pouco imunogênicas na ausência de um adjuvante como o alúmen ou várias emulsões oleosas, que têm sido usadas empiricamente como agentes imunoestimuladores. Os adjuvantes organizam epitopos antigênicos superficiais; proteínas expressas de forma repetitiva e ordenada são muito mais imunogênicas do que na forma solúvel, e podem reticular diretamente os receptores de células B (BCRs) . A heparina apresenta PF4 em arrays repetitivos, em forma de cumeeira, em espaçamento estreito, criando epitopos poliméricos de repetição . Neste aspecto, a heparina pode servir como um adjuvante que resulta em uma resposta inata e imune ao PF4.

Células do sistema imunológico expressam uma variedade de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), incluindo receptores de toll-like (TLRs). Estes receptores respondem a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são característicos de grupos patogênicos, mas distintos do “self”, permitindo que um número limitado de receptores reconheça uma grande variedade de patógenos. Os receptores de reconhecimento de padrões são “detectores de ameaças” que iniciam sinais para outras células imunes . Está ficando claro que os adjuvantes comumente usados ativam PRRs e que as respostas imunes inatas são centrais para sua eficácia . De fato, recentemente, há um foco na descoberta de novos ligandos de PRRs para uso como adjuvantes para aumentar a eficiência do desenvolvimento de vacinas . É possível que complexos PF4/heparina específicos apresentem a conformação antimicrobiana do PF4 como um padrão molecular patogênico e ativem esses receptores. A heparina também aumenta a imunogenicidade dos parceiros catiônicos, tais como IL-8, peptídeo-2 neutrofílico ativador e sulfato de protamina . Experiências de imunização com ratos demonstraram que a heparina aumenta a imunogenicidade das proteínas catiônicas, protamina e lisozima, e que as respostas imunológicas se assemelham à seroconversão PF4/heparina . Assim, uma hipótese é que a heparina funciona como um adjuvante, criando motivos peptídeos que agem como agonistas para receptores de reconhecimento do padrão imunológico inato.

Ativação do TLR é central tanto para respostas imunes inatas como adaptativas. TLRs específicos respondem a determinadas classes de patógenos, gerando um perfil específico e único de sinais de citocinas que modulam a magnitude e a estrutura fina da resposta de anticorpos da célula B. Desta forma, o reconhecimento imunológico inato dos PAMPs fornece informações sobre a natureza de um patógeno, a fim de ativar e orquestrar a resposta de efeito adaptativo mais eficaz. O envolvimento prolongado dos receptores é necessário para que os linfócitos e as células dendríticas se diferenciem e proliferem, resultando em plasmócitos com alta afinidade IgG e células B de memória . Em contraste, para neutralizar rapidamente os patógenos replicadores, uma resposta mais rápida pode ser evocada pela ativação agonística de células dendríticas e subconjuntos específicos de células B para produzir IgM, bem como IgG e IgA comutados por classe através de uma via independente de células T. A co-estimulação de TLRs e BCRs pode iniciar respostas rápidas de anticorpos antimicrobianos para conter cargas de patógenos até o pico de respostas de anticorpos dependentes de células T. O equilíbrio entre a resposta imune inata e adaptativa pode depender da concentração e da duração da exposição ao antígeno. No caso da HIT, um alto nível persistente do antígeno alvo PF4 pode suportar uma resposta imune adaptativa, enquanto que uma exposição mais transitória pode resultar na produção de anticorpos independentes de células T apenas com a ausência de uma resposta de memória imune. Há evidências de ambos os tipos de resposta imunológica na HIT . A hipótese de que complexos de PF4 com heparina se assemelham a um padrão molecular patogênico conservado suficientemente próximo para ativar TLRs pode ajudar a explicar aspectos da imunogênese da HIT.

Estratégias de prevenção/tratamento

Até o momento, as estratégias para prevenir ou tratar a HIT têm se concentrado em minimizar o uso de heparina não fracionada em favor de LMWHs ou inibidores diretos de trombina . Estes anticoagulantes alternativos têm importantes inconvenientes; são mais caros e complexos de administrar do que a heparina e apresentam risco de sangramento complicado pela ausência de agentes reversores eficazes . O foco no papel central do PF4 na patogénese da HIT permite-nos apreciar novas abordagens para prevenir ou tratar esta síndrome.

Como discutido acima, os anticorpos HIT são necessários mas não suficientes para causar a intensa activação plaquetária que leva à trombocitopenia e/ou trombose. A formação de complexos imunitários activadores de plaquetas depende da disponibilidade do antigénio alvo PF4, e o risco de HIT é por isso mais elevado em cenários caracterizados por libertação intensa de PF4. É lógico que minimizar a disponibilidade do PF4 ou prevenir a formação de complexos PF4/heparina seriam estratégias para revogar o risco de imunogénese e patogénese dos anticorpos HIT .

Uma destas estratégias foi sugerida pela observação de doentes com hipercolesterolemia familiar. Estes doentes não conseguem uma redução adequada da lipoproteína de baixa densidade (LDL) através de dieta ou terapia com estatinas e podem ser submetidos a tratamentos frequentes de aférese LDL. Apesar da exposição repetida à heparina e da predisposição à doença vascular, a incidência de HIT é baixa nesta população. Com base nesta observação, os investigadores estudaram o nível de PF4 no plasma e na superfície das plaquetas antes e depois da aférese. Tanto o PF4 no plasma quanto na superfície foram significativamente reduzidos pelo procedimento. Isto pode explicar a falta de imunogênese apesar da freqüente exposição à heparina nestes pacientes. Além disso, isto poderia ser uma estratégia terapêutica para reduzir a disponibilidade de antígenos em pacientes soropositivos com alto risco de HIT .

Apresentação do antígeno alvo PF4 resulta das propriedades físico-químicas dos complexos de heparina e tetrâmeros PF4 formados e sustentados em proporções molares específicas . Nestes complexos altamente ordenados, a ligação da heparina permite uma aproximação estreita dos aminoácidos específicos dos tetrâmeros PF4 que criam o epitrópopopole antigénico . Dois estudos recentes demonstram que perturbar a organização tetramérica do PF4 por substituições de aminoácidos ou por pequenas moléculas inibidoras direcionadas para a interface dimer-dímero impede a formação de ULCs. Os complexos da variante PF4 e heparina foram pouco reconhecidos pelos anticorpos HIT , e as moléculas antagonistas PF4 inibiram a activação plaquetária mediada por anticorpos HIT . Estes estudos demonstram que estratégias para alterar ou diminuir o antígeno alvo PF4 podem levar a novas abordagens terapêuticas para o tratamento de HIT .

Em geral, os epitopes antigénicos são expostos quando o PF4 se liga a qualquer medicamento anticoagulante derivado da heparina. Além de sua atividade anticoagulante, a heparina possui propriedades anti-inflamatórias potentes; entretanto, o risco de sangramento evita seu uso para indicações não-trombóticas. A heparina que é dessulfatada nas posições 2-O e 3-O (ODSH) retém propriedades anti-inflamatórias, mas reduz a atividade anticoagulante. O ODSH retém a capacidade de se ligar e formar complexos com PF4, contudo, não causa activação plaquetária na presença de anticorpos HIT, sugerindo que não expõe o alvo antigénico PF4 . O ODSH pode competir com a heparina imobilizada para a ligação do PF4 e pode deslocar o PF4 das superfícies celulares . Quando combinado com a heparina, o ODSH reduz a imunogenicidade in vivo e melhora a activação in vitro dos anticorpos HIT mediados por plaquetas . Quando usado em conjunto, a capacidade do ODSH de sequestrar uma proporção do PF4 disponível sem gerar complexos imunogênicos pode ser uma maneira eficaz de mudar a proporção PF4/heparina para menos complexos antigênicos. Além disso, a disponibilidade de menos PF4 para bloquear a ligação AT e causar neutralização da heparina poderia potencialmente aumentar a potência anticoagulante . Assim, as propriedades anti-inflamatórias e não anticoagulantes do ODSH podem ser úteis para aumentar a segurança e a eficácia de outros anticoagulantes. É uma vantagem particular que o ODSH já foi submetido a ensaios que demonstram que ele pode ser administrado com segurança a humanos .

Conclusões

Um fator determinante no risco de que anticorpos HIT sejam desencadeados como resultado da terapia anticoagulante com heparina é a presença de PF4. A presença de PF4 também determina se os anticorpos HIT irão conduzir a trombocitopenia e/ou trombose porque apenas os complexos imunitários de anticorpos mais o antigénio alvo, e não apenas os anticorpos, medeiam a activação plaquetária patogénica. Esta revisão apresenta a hipótese de que a heparina serve como adjuvante, o que facilita a formação de anticorpos ao mostrar o PF4 num motivo reconhecido como um padrão molecular associado ao patogénico, um agonista para receptores de reconhecimento de padrões nas células imunitárias. As técnicas que visam a seqüestrar o PF4 ou minimizar sua alteração conformacional são áreas promissoras de pesquisa para desenvolver intervenções clínicas eficazes para prevenir ou tratar o HIT.