O que todo médico precisa saber:

“Eosinofilia” refere-se a um aumento absoluto do número de eosinófilos no sangue periférico. Tanto a eosinofilia periférica quanto a eosinofilia tecidual (infiltração do tecido corporal por um número anormalmente alto de eosinófilos) podem ocorrer como manifestações secundárias de uma ampla gama de condições alérgicas, infecciosas e malignas, ou como manifestação primária de uma síndrome hipereosinofílica.

As definições restritas de eosinofilia variam ligeiramente entre laboratórios, mas o corte mais comumente aceito é uma contagem absoluta de eosinófilos superior a 500 eosinófilos/microlitros de sangue. Muitos especialistas estratificam ainda mais o grau de eosinofilia da seguinte forma:

• Eosinofilia leve: 500 a 1.500 eosinófilos/μl

• Eosinofilia moderada: 1500 a 5.000 eosinófilos/μl

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  Eosinofilia severa: superior a 5.000 eosinófilos/μl

Um termo adicional, “hipereosinofilia”, tem sido usado para se referir a uma contagem absoluta de eosinófilos superior a 1500/microl, abrangendo assim a eosinofilia moderada e grave. Em contraste, o termo “síndrome hipereosinofílica” é geralmente reservado para hipereosinofilia (geralmente grave) que ocorre na ausência de um processo subjacente óbvio.

Que características da apresentação me guiarão para possíveis causas e próximos passos de tratamento:

Acuidade da apresentação

Embora não específica, a eosinofilia em rápido desenvolvimento é freqüentemente vista na presença de uma reação alérgica, infecção agressiva ou malignidade. Por outro lado, a eosinofilia de longa data pode ser vista em infecções crônicas, doenças auto-imunes, e malignidades indolentes.

Severidade da eosinofilia

Algumas doenças (principalmente asma e insuficiência adrenal) raramente se apresentam com mais que uma eosinofilia leve, e a presença de eosinofilia severa torna isso menos provável. Caso contrário, entretanto, a gravidade da eosinofilia raramente é útil para distinguir entre suas possíveis causas.

Sintomas associados

Prurite é um achado comum em muitos pacientes com eosinofilia, e pode indicar a presença de um processo alérgico, uma infecção parasitária, ou uma malignidade hematológica. Certos achados dermatológicos, especialmente urticária (pápulas), também são comuns em pacientes com eosinofilia e prurite.

Sintomas constitucionais proeminentes como fadiga, febres, suores noturnos, ou perda de peso, embora não específicos, podem acompanhar a eosinofilia devido a infecções crônicas (especialmente HIV e parasitas intestinais), insuficiência adrenal, doenças auto-imunes, ou malignidade.

Dipneia ou chiado pode indicar a presença de asma, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), ou a síndrome de Churg-Strauss. Dispneia sem sibilância proeminente pode ocorrer com embolia pulmonar teroembólica.

Diarréia ou dor abdominal pode ocorrer em várias síndromes associadas à eosinofilia, especialmente infecções parasitárias.

Artralgias, mialgias, inflamação articular, fenômeno de Raynaud, síndrome de Sicca ou erupção cutânea malar pode indicar a presença de doença auto-imune subjacente.

Exame físico

Sinais que podem ajudar a orientar o trabalho e a gestão incluem:

• Mudanças ortostáticas nos sinais vitais (insuficiência adrenal)

• Wheezing (asma, ABPA, síndrome de Churg-Strauss)

• Sensibilidade abdominal (infecções helmínticas)

• Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia (malignidade hematológica, infecções crónicas)

• Pulsos periféricos diminuídos (tromboangite obliterante), doença renal ateroembólica)

• Articulações inflamadas (doença reumatológica)

• Dermatografia (reacção alérgica, mastocitose primária)

• Diminuição dos pés, ou outras evidências de mononeurite multiplex (síndrome de Churg-Strauss)

Que estudos laboratoriais você deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como você deve interpretar os resultados?

Estudos laboratoriais necessários:

• Painel de química completo

– Hiponatremia pode indicar insuficiência adrenal ou contração de volume por diarréia.- A hipercalemia pode indicar insuficiência adrenal – A acidose metabólica não-anatremia pode indicar insuficiência adrenal – A função renal deficiente não é específica, mas pode ser observada na nefrite intersticial aguda.

• Testes de função hepática

• Contagem completa do hemograma com esfregaço/diferencial manual

– A elevação em outros tipos de glóbulos brancos pode indicar infecção ou malignidade.- A anemia, embora não específica, pode indicar doença crônica, deficiência de ferro de um parasita maligno ou infiltrativo, hemólise ou infiltração ou falha da medula óssea relacionada a uma malignidade subjacente.- A trombocitopenia pode acompanhar doenças auto-imunes, infecção ou malignidade.- A trombocitose pode ser reativa a uma infecção ou doença auto-imune, ou pode ocorrer no contexto de uma doença maligna ou mieloproliferativa.

• Urinalise para a presença de eosinófilos, que pode indicar nefrite intersticial aguda

Testes laboratoriais adicionais devem depender das circunstâncias clínicas e podem incluir:

• Alérgico:

– Subclasses de imunoglobulina (especialmente imunoglobulina E ).- Tryptase.

• Infeccioso:

– Serologia do HIV +/- carga viral.- Serologia dos tipos I e II do vírus T-lymphotropic virus humano (HTLV) – Exame das fezes para óvulos e parasitas – Serologia para estrongiloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus – Serologia para coccidiomicose, Histoplasma ou Aspergillus – Testes cutâneos para reatividade aos antigénios Aspergillus – Nota: o galactomanano, que é bastante sensível para o diagnóstico de infecções invasivas por aspergilose, não é útil no diagnóstico de ABPA.

• Maligante:

– Citometria de fluxo periférico para marcadores de leucemia ou linfoma.- Lactato desidrogenase (LDH) (não específico, mas pode indicar aumento do turnover celular).- Exame da medula óssea para citometria de fluxo e citogenética.

• Autoimune:

– Anticorpos antinucleares.- Como detalhado abaixo, porém, a doença reumatológica é uma causa rara de eosinofilia, portanto, testes para doenças mais comuns como artrite reumatóide ou esclerose sistêmica geralmente não é indicada e, se positiva, é provavelmente incidental.

Que condições podem estar subjacentes à eosinofilia:

Desordens alérgicas

• Dermatite atópica

• Sindromes de rinite (mais comumente manifestadas como eosinofilia nasal):

– Polipose nasal +/- sensibilidade à asma ou aspirina.- Rinite não-alérgica com síndrome de eosinofilia (NARES).

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• >Eosinofilia relacionada com drogas

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Doenças infecciosas

• Retrovírus:

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– HIV.- HTLV-I e -II.

• Parasitas:

– Helmintos: (ancilóstomo, estrongiloides, cisticercose, equinococo, gnathostomiasis).- Filariose (Loa loa, oncocercose, mansonelliasis).- Gripes (esquistossomose, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoáriosa: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (de notar, a maioria dos outros protozoários não causam eosinofilia)

• Fungi:

– ABPA- Coccidiomicose (primária ou disseminada)

Desordens neoplásicas

• Primária:

– Sindromes hiperosinófilas.- Mastocitose – Leucemia eosinofílica aguda (FAB M4Eo)

• Secundário:

– Leucemia linfoblástica aguda de células B (geralmente com t) – Leucemia linfoblástica aguda de células T (geralmente com t) – Linfoma de Hodgkin – Linfoma não-Hodgkin – Síndrome de Sezary – Tumores sólidos (vistos de forma incomum).

Doença auto-imune/rumática

• Síndrome de Eosinofilia-mialgia (associada a L-triptofano)

• Síndrome do óleo tóxico (associado à ingestão de óleo de colza desnaturado)

• Sinovite idiopática eosinofílica

• Outras doenças (raramente vistas): artrite reumatóide, dermatomiosite, esclerose sistêmica, Síndrome de Sjogren

Vasculite

• Churg-Síndrome de Strauss

• Tromboangite obliterante (doença de Buerger )

• Granulomatose com poliangite (anteriormente granulomatose de Wegener )

Imunodeficiência primária

• Hyper-Síndrome de IgE (síndrome de Job)

• Imunodeficiência combinada com hipereosinofilia (síndrome de Omenn).

Insuficiência renal

Doença ateroembólica

Quando é necessário fazer testes mais agressivos:

Um aumento rápido da contagem de eosinófilos ou sintomas constitucionais evidentes pode indicar a presença de um processo neoplásico agressivo, enquanto a instabilidade hemodinâmica ou sinais de anafilaxia podem indicar uma reação alérgica grave em evolução. Por outro lado, eosinofilia de longa data, especialmente se acompanhada por alguns dos sinais ou sintomas descritos acima, pode ainda requerer testes mais invasivos ou agressivos, se a causa da eosinofilia não estiver clara após um trabalho básico.

Alguns destes testes podem incluir:

• Biópsia de medula óssea ou biópsia de gânglios linfáticos

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– Procurar sinais de eosinofilia tecidual ou invasão de mastócitos, como pode ser visto nas síndromes hipereosinofílicas ou mastocitose.

Músculo, pele, ou outra biópsia de órgão

– Para procurar sinais de eosinofilia tecidual ou invasão de mastócitos, como pode ser visto nas síndromes hipereosinofílicas ou mastocitose.

Broncoscopia com lavagem +/- biópsia transbrônquica

– Procurar eosinófilos, aspergillus, ou granulmoas que possam indicar Churg-Strauss ou granulomatose com poliangite.

Que estudos de imagem (se houver) serão úteis?

Não há estudos de imagem que sejam universalmente aplicáveis a todos os casos de eosinofilia. A localização de sinais e sintomas pode sugerir imagens apropriadas para ajudar a caracterizar a fonte de uma infecção ou malignidade.

Que terapias você deve iniciar imediatamente e sob quais circunstâncias – mesmo se a causa raiz não for identificada?

Uma terapia apropriada dependerá quase sempre da identificação da causa subjacente da eosinofilia.

Patientes que apresentam edema labial ou da língua, edema laríngeo ou broncoespasmo agudo, ou sinais de colapso hemodinâmico sugestivo de reação anafilática aguda devem ser tratados com esteróides e/ou epinefrina, conforme apropriado.

Patientes com infecções subjacentes ou malignidades devem ser encaminhados a sub-especialistas apropriados para diagnósticos adicionais, e para tratamento uma vez que o diagnóstico tenha sido feito. Pacientes com insuficiência adrenal geralmente requerem terapia de reposição com corticosteroides.

Que outras terapias são úteis para reduzir complicações?

Patientes com prurite grave devem ser tratados sintomaticamente com cremes ou loções hidratantes tópicos e anti-histamínicos, seja de primeira geração (difenidramina ou hidroxizina) ou de segunda geração (loratidina, fexofenadina ou cetirizina).

O que você deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

Como com o tratamento, o prognóstico depende da causa subjacente da eosinofilia.

Cenários “E se”.

Posto que a eosinofilia tem um diagnóstico diferencial amplo, há muitos pontos de decisão potenciais no seu trabalho e tratamento. O mais importante deles é a identificação de condições iminentemente ameaçadoras de vida (especialmente anafilaxia) e aquelas que, embora não emergentes, requerem um tratamento rápido e decisivo.

Este último grupo inclui insuficiência adrenal fulminante, malignidades hematológicas agressivas e os vasculites (Churg-Strauss e granulomatose com poliangite), que podem ter um curso agressivo se não forem tratados prontamente. Um trabalho inicial abrangente como o descrito acima ajudará a determinar os subspecialistas que serão mais úteis na identificação e tratamento destas condições.

Patofisiologia

Eosinófilos são membros terminalmente diferenciados da linhagem granulocitária. Eles são descendentes do mesmo progenitor mielóide comum que dá origem a outras células hematopoiéticas que amadurecem dentro da medula óssea, incluindo eritrócitos, plaquetas, neutrófilos e monócitos. Eles compartilham um progenitor comum mais diferenciado com os basófilos. O fator estimulante da colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), a interleucina (IL)-3 e a IL-5 são todos importantes no desenvolvimento dos eosinófilos, com a IL-5 desempenhando um papel particularmente importante na diferenciação e ativação. Uma vez diferenciados, os eosinófilos migram da medula óssea para os tecidos periféricos, principalmente o intestino, onde residem até a senescência ou ativação; assim, a presença de eosinófilos no sangue periférico é incomum na ausência de fatores estimulantes.

Na maioria das vezes, os eosinófilos são sinteticamente inativos e atuam principalmente através da desgranulação e da liberação de mediadores de pré-tributação. Alguns destes, como as principais proteínas básicas (MBP), a proteína catiônica eosinófila e a neurotoxina derivada de eosinófilos, são diretamente citotóxicos para parasitas, enquanto outros (leucotrienos e prostaglandinas) induzem alterações locais como vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, que auxiliam no desenvolvimento de uma resposta imune mais robusta.

O mecanismo mais comum e melhor compreendido de activação fisiológica dos eosinófilos ocorre através da via mediada T helper (Th) 2, que é importante tanto nas reacções alérgicas como atópicas e como resposta a infecções helmínticas. Nesta via, a estimulação antigênica das células Th2 leva à produção de citoquinas e quimiocinas específicas, especialmente a IL-5. Esses produtos levam ao recrutamento de eosinófilos existentes para o local de ativação do Th2 e os prime para liberar seu conteúdo celular, ao mesmo tempo em que estimulam a produção de novos eosinófilos na medula óssea; o processo real de desgranulação é então normalmente estimulado pelo reticulado dos receptores de superfície pela imunoglobulina. Ao mesmo tempo, a resposta Th2 também leva ao recrutamento de mastócitos e à produção de IgE.

Conversamente, algumas causas de eosinofilia periférica ou tecidual (mais notadamente esofagite e algumas formas de eosinofilia pulmonar) ocorrem sem produção proeminente de IgE ou ativação de mastócitos, fornecendo evidências de que existem mecanismos paralelos para ativação de eosinófilos independentes da via Th2.

A patogênese das síndromes hipereosinofílicas (EH) e outras doenças clonais dos eosinófilos é distinta destes mecanismos fisiológicos. A via mais bem compreendida desenvolve-se no contexto da anormalidade genética mais comum subjacente às síndromes hipereosinófilas, na qual uma deleção intersticial do cromossomo 4q12 leva à formação do produto do gene de fusão FIP1L1-PDGFRα, uma tirosinase ativada constitutivamente que impulsiona a produção de eosinófilos terminalmente diferenciados.

A resposta deste subconjunto de HES aos inibidores da tirosina quinase como o imatinibe, suporta a hipótese de que esta mutação é provavelmente causadora, embora algumas HES sem a mutação respondam também à droga, implicando no envolvimento de outras tirosinases na patogênese da doença. Uma série de outras anormalidades genéticas foram observadas em pacientes com HES que não têm deleções 4q12, incluindo mutações em parceiros de ligação de PDGFRα e PDGFRβ, rearranjos de FGFR1, e a mesma mutação pontual V617F em JAK2 que é freqüentemente encontrada nas clássicas doenças mieloproliferativas bcr-abl-negativas. O significado patogênico de muitas dessas anormalidades ainda não foi totalmente compreendido.

Que outras manifestações clínicas podem me ajudar a diagnosticar eosinofilia?

Isso é discutido acima.

Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?

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Isto é discutido acima.

Qual é a evidência?

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