INTRODUÇÃO

As taxas de incidência e mortalidade de infarto agudo do miocárdio (IAM) são maiores nos homens do que nas mulheres em todos os registros populacionais desta doença1-4 (Figura 1). A taxa de mortalidade por IAM entre homens e mulheres depende da idade5 e varia entre países com uma magnitude de 2 a quase 6 na faixa etária de 35 a 64 anos6 (Figura 2). Em média, as mulheres que desenvolvem IAM o fazem 7 a 10 anos depois dos homens.7,8 Apesar dessas diferenças, acredita-se que a doença coronariana continuará sendo a principal causa individual de morte nos países desenvolvidos e, provavelmente, nos países em desenvolvimento.9

Figure 1. Taxas ajustadas de idade por 1 000 000 de população em homens e mulheres na morte devido a doença cardíaca isquêmica em vários países desenvolvidos em 2002.

Figure 2. Relação homem/mulher em relação à taxa de mortalidade em 38 centros MONICA-OMS ordenada pelo aumento da taxa de mortalidade da população em homens de 35 a 64 anos. Adaptado de Chambless et al.6

A vantagem das mulheres em relação à incidência e mortalidade é perdida quando apresentam IAM, já que a mortalidade populacional aos 28 dias é maior nas mulheres, especialmente em pacientes internados.10-36

Idade avançada e a prevalência de comorbidade (em particular diabetes, hipertensão e insuficiência cardíaca) nas mulheres explica algumas dessas diferenças7 e tem sido citada como uma das causas que levam a essa situação desfavorável. Entretanto, as diferenças são mantidas em muitos estudos, apesar do ajuste para esses fatores.10,11,14,15,19,30,32,33,36 O prognóstico a médio e longo prazo é, no entanto, semelhante em ambos os sexos entre os sobreviventes aos 28 dias do início dos sintomas, quando são consideradas as diferenças em relação às características de ambos os sexos.32-46

O problema da doença cerebrovascular (DCV) na Catalunha e Espanha tem continuado a diminuir em magnitude desde os anos 50 em termos de mortalidade da população, e tem-no feito mais rapidamente do que para a doença cardíaca isquémica. Esta rápida redução na mortalidade por DCV significa que a Espanha está entre os países com as taxas mais baixas do mundo desenvolvido (Figura 3). A taxa de incidência acumulada padronizada na faixa etária de 45 a 84 anos apenas na Catalunha (268/100 000) (dados não publicados) é ligeiramente superior à observada em meados dos anos 80 na França (238/100 000), e muito inferior à observada em alguns países desenvolvidos.47 As taxas de incidência e mortalidade (dados não publicados) de DCV também são maiores nos homens do que nas mulheres48 (Figura 4).

Figure 3. Taxas por 100 000 habitantes ajustadas por idade de mortalidade por doença cerebrovascular em vários países industrializados, em homens e mulheres, em 2002.

Figure 4. Taxas de mortalidade específica (A) e padronizada (B) por idade e sexo por 100 000 habitantes, devido a doença cerebrovascular naqueles com mais de 24 anos por década na Catalunha 2002.

Diferenças entre os sexos no prognóstico do IAM têm sido analisadas em estudos observacionais e como um desfecho secundário em ensaios clínicos, bem como em outras pesquisas que não tinham sido inicialmente concebidas para abordar esta questão. Todas as abordagens têm vantagens e inconvenientes: enquanto os estudos populacionais oferecem uma visão mais ampla que inclui mortes pré-hospitalares por essas causas, os registros hospitalares oferecem a oportunidade de analisar com mais detalhes as características clínicas dos pacientes e a comorbidade. Uma grave limitação que dificulta a comparação dos resultados dos diferentes estudos reside no fato de utilizar critérios diferentes para selecionar os pacientes.

MORTALIDADE DA INFARCÇÃO MIOCARDIAL DA UTILIZAÇÃO

População Mortalidade

Registos de população têm a vantagem de incluir pacientes que morrem de IAM antes de serem admitidos no hospital e, assim, oferecem a oportunidade de analisar a mortalidade ocorrida antes e depois da internação nessa população.

Foi constatado que os casos fatais são distribuídos de forma diferente por sexo: enquanto a morte súbita ocorre mais freqüentemente em homens, as mulheres têm um prognóstico geral pior dentro de 28 dias após o início dos sintomas, com a maioria dos casos fatais tendendo a ocorrer em pacientes hospitalizados e 24 h após a admissão.6,22,24

Esta distribuição indica que as mulheres morrem mais frequentemente de insuficiência cardíaca do que de complicações agudas devido a isquemia miocárdica, como arritmias ventriculares.

A mortalidade geral, ajustada à idade, em mulheres de 35 a 64 anos é apenas ligeiramente maior do que em homens (51,3 e 49 anos de idade).4%, respectivamente),6 embora haja considerável variabilidade geográfica: em 13 dos 29 centros incluídos no estudo MONICA (Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Diseases), a relação mulher/homem foi significativamente >1, mas, surpreendentemente, nos restantes, não foram encontradas diferenças significativas que fossem desfavoráveis aos homens (Tabela 1). Na Espanha, foi descrita uma interação entre sexo e idade em relação à mortalidade em 28 dias, tal que as fêmeas 49

Os eventos mais fatais (mediana, 70% nos machos e 64% nas fêmeas) ocorrem antes dos pacientes conseguirem chegar ao hospital.4,6,13,49-51 Após a admissão, a mortalidade ajustada à idade é maior entre as mulheres (26,9 e 21,8%, respectivamente; razão, 1,24).4,6

Existe uma forte correlação inversa entre a taxa de eventos populacionais e a razão de mortalidade entre homens e mulheres (Figura 5). Os países do sul da Europa constituem um exemplo deste fenômeno: há uma baixa incidência de IAM juntamente com uma alta razão de mortalidade feminina/ masculina.2,6 As razões para esta considerável variabilidade geográfica na mortalidade da população podem ser claramente encontradas nas diferenças culturais, nos sistemas de saúde e, sem dúvida, nas diferenças reais na incidência e gravidade do IAM. Apesar de tudo isso, nenhuma dessas hipóteses foi profundamente explorada até o presente e deve ser uma área de interesse para pesquisas futuras.

Figure 5. Razão de probabilidade de mortalidade feminina/ masculina em 38 centros MONICA/Organização Mundial de Saúde, ordenada pela incidência populacional de infarto do miocárdio em homens de 35 a 64 anos (A), e pela incidência populacional em mulheres da mesma idade (B).

Observações em Pacientes Internados

A alta mortalidade pré-hospitalar em ambos os sexos é um sério desafio à saúde pública e se esta puder ser reduzida teria um impacto maior na mortalidade total aos 28 dias devido ao IAM do que qualquer outro avanço terapêutico até o momento. Isto dito, deve-se admitir que o sistema de saúde também precisa direcionar seus esforços para os pacientes que conseguem chegar ao hospital e, assim, diminuir a mortalidade hospitalar devido ao IAM.51

Faltam informações detalhadas sobre o quadro clínico e história médica de um número substancial de pacientes que morrem antes de chegar ao hospital, dificultando assim a determinação precisa da etiologia da morte coronariana,1,5 e que posteriormente são incluídos nos registros da população (1%-51%). Entretanto, esta informação está disponível em relação aos pacientes incluídos nos registros hospitalares,6,12,21,49,52 que são, portanto, os únicos em que é possível determinar se a maior mortalidade feminina após IAM está relacionada a maior comorbidade ou gravidade da doença.22

Tabela 1 apresenta as características e resultados básicos dos estudos publicados até o momento, onde foi possível estimar o risco relativo de morte após IAM para as mulheres e determinar para quais variáveis o risco foi ajustado. Em 14 dos 19 registros que incluíram pacientes consecutivamente, o risco relativo (RR) para o sexo feminino foi >1,20, e em 9 este foi >1,39. Em 10 desses estudos, o RR foi estatisticamente significativo. Deve ser enfatizado que o RR foi de 1,50 em todos os estudos na área mediterrânea – principalmente em espanhol – e que incluiu uma ampla faixa etária. Apenas 3 dos estudos relataram RR menor que 1; em 2 deles os pacientes tinham >64 anos, mas o risco não alcançou significância estatística.

No estudo MONICA-OMS, um padrão semelhante foi encontrado na relação entre a relação de mortalidade masculina/feminina em 28 dias e a incidência de IAM entre os pacientes hospitalizados.5 A taxa de mortalidade feminina/máquina também foi maior nas áreas com menor incidência de IAM.13-16

MORTALIDADE A LONGO PRAZO

Fracos estudos compararam a mortalidade masculina e feminina além dos 6 meses. A Tabela 2 apresenta uma seleção de artigos que descreveram a evolução dos pacientes entre 6 meses e 14 anos.13,30,31,34,36-38,41,42

Se considerarmos a idade média no momento do início dos sintomas do IAM, um seguimento de mais de 15 anos daria resultados semelhantes em ambos os sexos.

Foi encontrado maior risco de mortalidade em mulheres no seguimento 10,14,39 Em contraste, em estudos que analisaram períodos mais longos, não foram observadas diferenças entre homens e mulheres,13,29,30,32-34,37,43,44 maior risco de morte em mulheres35 ou menor mortalidade estatisticamente significativa entre as mulheres.31,36,38,41,42,44

SOUPERAÇÕES DE VARIAÇÃO QUE AFETAM A COMPARABILIDADE DE RESULTADOS

Os critérios de seleção variam de um estudo para outro. A base populacional pode mudar a forma como os resultados são vistos.53 O limite superior de idade é um dos fatores cruciais para a avaliação das diferenças populacionais entre os sexos; no entanto, a inclusão de casos incidentes ou incidentes mais recorrentes, IAM de onda não-Q ou pacientes com angina instável nos registros hospitalares também pode limitar a comparabilidade entre eles.

Muitos estudos que abordaram o papel desempenhado pelo sexo na sobrevida do IAM não foram originalmente concebidos com este objetivo, como os ensaios clínicos ou os registros de IAM que incluíram pacientes não consecutivos.11,19,20,25,32

Há um grande número de tempos de seguimento usados para estabelecer a mortalidade: aos 28 dias na escala populacional ou em pacientes hospitalizados, aos 28 dias entre os sobreviventes de 24 horas, e a mortalidade pré-hospitalar ou mortalidade às 24 horas, são todos exemplos da variabilidade que pode ser encontrada na literatura, juntamente com outros menos precisos, como o período de hospitalização.

Outra fonte de variação e incerteza está relacionada a alguns estudos que excluíram pacientes que morreram na ala de emergência. Este viés é particularmente importante, já que a maioria dos óbitos ocorre nas primeiras 24 h.6

As tabelas 1 e 2 incluem o RR ou odds ratio (OR) ajustado. Entretanto, há grande heterogeneidade no número e tipo de variáveis incluídas nesse ajuste. Além da idade, que é claramente um fator de confusão relacionado tanto à mortalidade quanto ao sexo, outras variáveis relacionadas ao risco anterior em cada paciente também necessitam de ajuste para levar em conta sua capacidade de resposta à doença. Além disso, os procedimentos de revascularização utilizados logo após o início dos sintomas podem mudar radicalmente o prognóstico e também devem ser incluídos nos modelos. Finalmente, para determinar se o maior risco no sexo feminino é atribuível à maior gravidade, podem ser incluídos modelos com variáveis como choque cardiogênico, edema pulmonar ou arritmias ventriculares graves que poderiam ajudar a avaliar esta situação de maior risco grave. Infelizmente, as análises multivariadas realizadas em muitos dos estudos listados nas Tabelas 1 e 2 consistem apenas em regressões logísticas passo-a-passo. Este fato dificulta a comparabilidade dos resultados.

POSSÍVEIS EXPLICAÇÕES DE PROGNÓSTICO A CURTO PRAZO DE TRABALHO EM FÊMEAS DEPOIS DE UMA PRIMEIRA INFARCÇÃO MYOCARDIAL

Classe Killip mede a presença e gravidade da disfunção ventricular esquerda e é um dos mais poderosos preditores de mortalidade após um IAM.54 As mulheres que apresentam esse quadro têm um histórico de insuficiência cardíaca mais freqüente que os homens e geralmente recebem mais medicação diurética e inotrópica.26 Entretanto, em geral, as mulheres recebem menos tratamento que os homens (ver abaixo).55-59 A função diastólica durante a isquemia miocárdica está provavelmente relacionada à maior freqüência de Killip classe III-IV encontrada nas mulheres na fase aguda do IAM. Entretanto, isto não é necessariamente acompanhado por uma fração de ejeção pior (de fato, o contrário tem sido observado) ou por lesões necróticas mais extensas do que nos homens.28,29,35 Como mencionado, as mulheres apresentam pior classe Killip do que os homens durante a fase aguda do IAM.13,28,59 Independentemente da idade na apresentação, as mulheres desenvolvem complicações mais graves do que os homens em termos de insuficiência cardíaca e reinfarto, mesmo quando a função ventricular é semelhante na admissão. Isto poderia indicar que há uma menor reserva cardíaca no sexo feminino, levando a pior função diastólica.25 Estas possíveis diferenças entre os sexos quanto à função diastólica provavelmente requerem estudo aprofundado.

Surprendentemente, as mulheres também parecem desenvolver regurgitação mitral com mais freqüência, ruptura septal, ruptura da parede livre, aneurismas ventriculares, assistolia e bloqueio atrioventricular avançado do que os homens após IAM,14,31,59 mas menos fibrilação ou taquicardia ventricular.14

A possibilidade das mulheres terem artérias coronárias de menor calibre, menos vasos colaterais ou isquemia mais duradoura também tem sido sugerida como explicação para essas diferenças.21,25,28

Algumas teorias são baseadas na fisiopatologia. Estas incluem a existência de estados de hipercoagulabilidade60 e espasmo arterial coronário,61 que são mecanismos descritos em mulheres jovens que poderiam explicar uma maior mortalidade após IAM em comparação com homens, tanto a curto quanto a longo prazo; tais diferenças não foram encontradas quando as idades foram >75,62,63

Um possível mecanismo genético também foi descrito, pelo qual as mulheres seriam mais suscetíveis a apresentar eventos isquêmicos em comparação com os homens quando há um histórico familiar de doença cardíaca isquêmica.64

PRESENTAÇÃO DE SINTOMAS DE INFARCÊNCIA NAS FÊMEAS

Alguns estudos têm mostrado que as mulheres apresentam ataques cardíacos silenciosos com maior freqüência do que os homens após os 55 anos de idade,24 o que poderia ser facilmente explicado pela maior prevalência de diabetes entre os pacientes com IAM. Isso também explicaria o fato de as mulheres apresentarem sinais de insuficiência cardíaca grave como primeiro sintoma de IAM com maior freqüência do que os homens13,16,21.54 Entre 13 e 25% dos episódios de isquemia miocárdica não apresentam sintomas devido à presença de diabetes e à idade avançada.28

HOSPITALIZAÇÃO DELEGADO

Em média, as internações hospitalares são atrasadas em 1 h em relação aos homens, provavelmente devido aos sintomas atípicos.56,59 Este fator, juntamente com os descritos acima e a idade avançada, explicaria o menor uso de trombólise e, em parte, o pior prognóstico a curto prazo.14,25,28,29,52

UTILIZAÇÃO DE PROCEDIMENTOS DIAGNÓSTICOS E TERAPÊUTICOS

As mulheres também recebem tratamento medicamentoso menos agressivo, com menos aspirina, beta-bloqueadores (tanto na fase aguda quanto na alta) e inibidores de enzimas conversoras de angiotensina.56,58,59 Tais diferenças provavelmente são explicadas pela idade avançada, comorbidade e classe Killip na admissão. Além disso, as mulheres passam por menos procedimentos diagnósticos (angiografia coronariana) e terapêuticos (como cirurgia de revascularização do miocárdio e angioplastia) e estes são feitos mais tardiamente do que nos homens, mesmo após o ajuste para idade e localização do IAM.11,12,25,54,55 Em alguns estudos parece que o percentual de angiografias coronarianas e intervenções percutâneas é menor entre as mulheres, mas essa diferença desaparece após o ajuste para comorbidade e idade,59 e só persiste nos casos em que as indicações são mais incertas.57 Um subestudo recente em pacientes com síndrome coronariana aguda de elevação não-TC destaca a subutilização da angiografia em mulheres, especialmente em grupos de alto risco, bem como um aumento a curto prazo da angina refratária e reinternações devido à angina.58 Se for levado em consideração que as mulheres com IAM apresentam sintomas mais graves que os homens, é razoável supor que mesmo a ausência de diferenças no uso de procedimentos diagnósticos e tratamentos invasivos pode ser interpretada como sua subutilização em pacientes que se beneficiariam de uma abordagem mais agressiva.58 Nos países com baixa incidência não há diferenças observadas no uso desses procedimentos.13,14

Dadas as dificuldades encontradas na comparação dos resultados de estudos publicados, parece aconselhável encontrar uma forma de analisar e apresentar resultados padronizados, que poderiam consistir em incluir casos consecutivos de IAM de onda Q admitidos no hospital (não apenas aqueles com uma unidade de tratamento coronariano). Também não é necessário impor limites de idade, mas é aconselhável realizar subanálises no subgrupo de 25 a 74 anos. O acompanhamento padrão aos 28 a 30 dias e o ajuste para risco de morte em mulheres por idade, diabetes, hipertensão e tabagismo são igualmente recomendados para facilitar a comparabilidade entre estudos.

Overall, a mortalidade devida à DCV é menor em mulheres até 84 anos de idade e a mortalidade populacional devido ao IAM é de duas a sete vezes menor do que em homens de 25 a 64 anos de idade. Esta vantagem se perde quando ocorre um primeiro IAM: a mortalidade aos 28 dias nas fêmeas tende a ser cerca de 20% maior quando ajustada à idade, especialmente entre aquelas de áreas com baixa incidência desta doença. Em pacientes hospitalizados, a mortalidade é maior nas mulheres, mas exclusivamente entre pacientes com IAM da primeira onda Q: esta diferença não foi encontrada na Espanha para as demais síndromes coronarianas agudas.52 Há uma diferença percebida na distribuição das mortes entre homens e mulheres durante os 28 dias de início dos sintomas que indica diferentes mecanismos de morte: fibrilação ventricular em homens e falência ventricular em mulheres. Os tratamentos utilizados são proporcionalmente menos agressivos nas fêmeas. Tudo isso indica que é necessária uma mudança de atitude em todos os contextos de saúde para que seja possível identificar mais prontamente as mulheres que começaram a apresentar sintomas de uma síndrome coronariana aguda, a fim de acelerar o diagnóstico e aumentar o uso de procedimentos diagnósticos e terapêuticos, de modo que sejam proporcionais à gravidade do quadro apresentado.65

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