Discussão
O risco de ser atópico entre crianças asmáticas foi inversamente associado ao número de episódios de febre nos primeiros 12 meses de vida. Os resultados sugerem que as crianças com asma podem ser agrupadas em duas categorias de acordo com seus episódios de febre: 1) aquelas que iniciam sibilância no primeiro ano de vida desenvolverão uma sensibilização atópica independentemente do número de episódios de febre no primeiro ano de vida; 2) aquelas que iniciam sibilância mais tarde (após o primeiro ano de vida) terão um risco de desenvolver atopia inversamente relacionado ao número de episódios de febre no primeiro ano de vida. Curiosamente, em todo o grupo da asma apenas a primeira categoria se caracteriza por mais episódios de febre nos primeiros anos de vida do que os controles. Entretanto, é difícil dizer se ter mais episódios de febre, provavelmente devido a infecções, constitui um fator de risco independente de asma ou se já são os primeiros sinais de, ou causados por, asma.
Devido ao desenho do estudo transversal, a freqüência dos episódios de febre foi avaliada retrospectivamente pelo relatório dos pais e, portanto, sujeita a um certo nível de viés de memória. Entretanto, vale ressaltar que a idade média da população foi 6,07±2,78 anos inferior à de outros estudos semelhantes na literatura 17. Várias variáveis de confusão também devem ser contabilizadas em tal estudo. Na análise dos dados foram incluídos: idade, sexo, número de irmãos, tabagismo, animais de estimação, creche, história familiar de doença atópica, amamentação e desmame, que são as variáveis normalmente consideradas as mais importantes. No entanto, outros fatores relevantes podem ter influência.
Foi encontrado um maior número de episódios de febre em crianças que começaram a sibilar no primeiro ano de vida e a idade mais jovem do grupo A não pareceu ser influente. Na verdade, o viés de recordação dos pais foi excluído por um procedimento de correlação bivariada, que não mostrou associação entre idade e número de episódios de febre nem em toda a população (Pearson: r2=0,00, p=0,6), nem no grupo A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Em contraste, não se pode excluir o viés observacional, já que os pais de tais crianças podem confundir episódios de sibilo com episódios de febre. No entanto, as crianças do grupo A relataram mais episódios de febre também no segundo ano de vida do que as crianças do grupo B (que começaram a sibilar no segundo ano de vida). É improvável que apenas os pais do grupo A confundam episódios de febre com episódios de sibilo tanto no primeiro como no segundo ano de vida. Estas observações podem apontar para uma diferença real entre os grupos. Finalmente, como a asma na infância pode ser desencadeada tanto por infecções como por atopia, existe o risco de as pesquisas transversais poderem mostrar uma relação inversa entre os episódios de febre e as sensibilidades atópicas, devido ao viés de heterogeneidade 19. Assim, o aparente efeito protetor da febre contra atopia pode ser simplesmente devido ao fato de que um grupo asmático pode ser formado por diferentes fenótipos sibilantes. No entanto, o estudo mostrou uma relação inversa entre episódios de febre no primeiro ano de vida apenas em crianças que começaram a sibilar após o primeiro ano de vida, portanto, os episódios de febre não parecem desencadear a asma. Além disso, não há relação significativa entre episódios de febre e sensibilidades atópicas em crianças que iniciaram sibilância no primeiro ano de vida, onde um viés de heterogeneidade poderia ter sido esperado principalmente.
Este estudo, embora realizado em um ambiente clínico, confirma os dados obtidos em um ambiente epidemiológico na Alemanha 17. O estudo de von Mutius et al. 17 constatou que os episódios de febre nos primeiros 12 meses de vida estavam inversamente relacionados à sensibilização atópica posterior no grupo da asma, mas não nos controles. A força desta associação também foi de tamanho semelhante: (OR 0,30 para pelo menos cinco episódios de febre no presente estudo versus 0,25 no estudo de von Mutius et al. 17). No presente estudo, no entanto, a associação inversa entre episódios de febre e sensibilização atópica foi encontrada apenas em crianças asmáticas que começaram a sibilar após o primeiro ano de vida. Além disso, a associação foi amplamente explicada pelo número de episódios de febre que ocorreram nos primeiros 12 meses de vida, mas não pelos que ocorreram no segundo ano de vida.
Como a febre pode proteger da sensibilização atópica? A febre é induzida tanto por pirogênios exógenos, como lipopolissacarídeo e citocinas pirogênicas, principalmente a interleucina (IL)-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral, que induzem a produção de prostaglandina E2 na área pré-óptica: este mediador estimula as vias neurais que elevam a temperatura corporal 20. Sabe-se que a temperatura corporal elevada aumenta tanto a resposta inflamatória como a função imunológica. A elevação da temperatura parece afectar principalmente a fase de reconhecimento e sensibilização ou activação dos leucócitos mononucleares 21. Também foi demonstrado que a exposição das células mononucleares do sangue periférico à hipertermia da febre induz a proliferação celular e aumenta a secreção IFN-γ 16, 22 embora não influencie a secreção de IL-4 23. Esses achados sugerem que a febre pode induzir uma resposta T-helper (Th)-1 e pode agir como um adjuvante fisiológico 22. Além disso, a febre está sujeita a processos inibitórios endógenos através de vários mecanismos inibitórios específicos, como o antagonista do receptor da IL-1 (IL-1 ra) 24. Foi descoberto recentemente que a IL-1 ra bloqueia a proliferação clonal Th2 mas não Th1 in vitro e que, na cobaia, reduz tanto a hiper-reactividade brônquica quanto a eosinofilia pulmonar induzida pela exposição a alergénios 25,
Por que a febre deve proteger do desenvolvimento da atopia apenas as crianças que começam a sibilar após o primeiro ano de vida? Foi recentemente demonstrado que algumas crianças com sibilância recorrente no primeiro ano de vida podem desenvolver uma forte resposta imunológica Th2 distorcida 23: portanto, pode-se levantar a hipótese de que episódios de febre podem ser ineficazes na proteção de crianças com respostas imunológicas Th2 já distorcidas. Isto também pode explicar a ineficácia dos episódios febris no segundo ano de vida em reduzir a atopia. Portanto, a época da febre também pode ser crítica, e é concebível que ela possa ocorrer suficientemente cedo para contrastar o desenvolvimento de eventos imunológicos que levam à sensibilização atópica.
Tem sido debatido recentemente se as infecções que podem proteger da atopia são principalmente transmitidas pelo ar 26 ou orofaciais e alimentares 27. Parece improvável que as infecções respiratórias, potencialmente prejudiciais ao hospedeiro, sejam necessárias para a maturação pós-natal de um sistema imunitário equilibrado. Pelo contrário, a febre serve para beneficiar o hospedeiro e melhorar a sobrevivência 24. É uma resposta filogenética do hospedeiro antigo encontrada nos peixes e conservada, com todos os custos metabólicos, nos mamíferos superiores, incluindo o homem. Não foram obtidos dados sistemáticos sobre a etiologia dos episódios de febre nos doentes, mas pode esperar-se que a maioria deles tenha sido devida a infecções respiratórias. Assim, é tentador especular que, pelo menos em sujeitos geneticamente predispostos à asma, a febre induzida por infecções respiratórias, pode reduzir o risco de sensibilização atópica posterior. Qualquer efeito protector das infecções respiratórias não excluiria um papel semelhante para a febre induzida por infecções gastrointestinais.
Finalmente, foi sugerido anteriormente que tanto uma diminuição do uso de aspirina 28 como um aumento do uso de paracetamol 29 podem contribuir para o aumento das doenças atópicas. Em contraste, o estilo de vida antroposófico, também caracterizado por um menor uso de antipiréticos, parece proteger da atopia 30. Um papel dos antipiréticos não pode ser excluído nas associações observadas na população deste estudo.
Em conclusão, este estudo sugere que episódios de febre no início da vida podem afetar a história natural dos bebês predispostos à asma e destaca a necessidade de monitorar episódios de febre de qualquer tipo e o uso de antipiréticos em estudos longitudinais destinados a investigar a hipótese de higiene prospectivamente.