Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs

NSAIDs proporcionam excelente analgesia para dor leve a moderada resultante de cirurgia, lesão e doença. Seu principal mecanismo de ação é por inibição da enzima prostaglandina H2 sintetase no local da COX, causando uma redução na produção de prostaglandinas no local da lesão tecidual e atenuação da cascata inflamatória. Além de seus efeitos periféricos, os AINE também demonstraram exercer uma ação espinhal direta ao bloquear a resposta hiperalgésica induzida pela ativação do glutamato espinhal e dos receptores da substância P.144 Diminuição da produção de leucotrienos, ativação das vias de serotonina e inibição dos aminoácidos excitatórios, hiperalgesia mediada por NMDA e inibição central da biossíntese da prostaglandina têm sido propostos como mecanismos de ação adicionais.145,146 A enzima COX-1 está presente no cérebro, trato gastrointestinal, rins e plaquetas e é expressa constitutivamente. Ela preserva a integridade e função da mucosa gástrica, a agregação plaquetária e a perfusão renal. A expressão da COX-2 é induzida por inflamação ou lesão tecidual. Os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a inflamação mas têm menos efeito sobre a função da mucosa gástrica e têm menos efeitos sobre a agregação plaquetária, resultando assim em menos efeitos adversos. Seus efeitos deletérios sobre a perfusão renal, entretanto, não são diferentes das drogas COX não seletivas, pois a COX-2 é expressa constitutivamente nos tecidos renais e pode estar envolvida em processos homeostáticos renais dependentes da prostaglandina.147 Os riscos de toxicidade renal aumentam na presença de hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção renal preexistente ou com o uso simultâneo de outras drogas nefrotóxicas. Relatos de eventos trombóticos cardiovasculares e do SNC após uso a longo e curto prazo em adultos levaram à retirada de dois dos inibidores da COX-2, rofecoxib e valdecoxib, do mercado148.149; o risco desses agentes causarem complicações trombóticas em crianças permanece desconhecido. A maioria dos estudos pediátricos avaliou o uso de medicações não seletivas da COX. Em estudos em adultos, os inibidores da COX-2 têm geralmente, mas nem sempre, produzido analgesia aproximadamente equivalente à dos AINE tradicionais.

Diclofenaco fornece analgesia eficaz após pequenos procedimentos cirúrgicos em crianças. Está disponível apenas como um comprimido oral nos Estados Unidos, mas está disponível como supositório e na forma injectável em vários países. A dose pediátrica de diclofenaco é de 1 mg/kg a cada 8 horas oralmente, 0,5 mg/kg retalmente e 0,3 mg/kg IV.151 As doses oral e retal refletem biodisponibilidades de 0,36, 0,35 e 0,6 para suspensão, comprimidos dispersíveis e formas supositórias, respectivamente. Quando o diclofenaco foi administrado retalmente, a biodisponibilidade relativa foi maior e o pico de concentração foi atingido mais cedo do que após a administração de comprimidos revestidos por via entérica.152 As crianças que receberam diclofenaco experimentaram analgesia comparável àquelas que receberam bupivacaína caudal ou cetorolaco intravenoso para correção de hérnia inguinal.153-155 Em crianças submetidas a amigdalectomia e/ou adenoidectomia, o diclofenaco produziu analgesia superior com menor dose de opióides suplementares, menos náuseas e vômitos e retomada mais precoce da ingestão oral em comparação com o acetaminofeno.156.157 Embora haja relatos ocasionais de aumento de sangramento e inquietação na sala de recuperação em crianças que receberam diclofenaco em comparação com aquelas que receberam papaveretum durante a amigdalectomia158 , uma revisão da Cochrane estabeleceu que os AINEs não causaram qualquer aumento de sangramento que exigisse um retorno à sala de cirurgia (OR) para crianças. Entretanto, ao examinar o risco de sangramento com diferentes tipos de AINE, o cetorolaco (mas não outros AINE) foi associado a um aumento estatisticamente significativo do sangramento após a amigdalectomia.159,160 No geral, houve menos náuseas e vômitos com AINE em comparação com analgésicos alternativos, sugerindo que seus benefícios superam seus aspectos negativos. Um estudo prospectivo randomizado designou 91 crianças com distúrbios respiratórios do sono para acetaminofen com ibuprofeno ou morfina para analgesia após a amigdalectomia. Houve um aumento de quase 4 vezes no número de eventos de dessaturação (de níveis pré-operatórios) durante a primeira noite pós-operatória no grupo da morfina, e uma diminuição no número de eventos de dessaturação durante o mesmo período no grupo do ibuprofeno. No geral, os escores de dor no grupo da morfina foram menores, mas não houve diferença estatisticamente significativa. O estudo foi encerrado precocemente como resultado dos resultados preliminares e de um incidente de depressão respiratória em casa, resultando na admissão na unidade de terapia intensiva pediátrica (UTI) no grupo da morfina.161

Ketorolac, indometacina e ibuprofeno são os únicos AINEs injetáveis disponíveis nos Estados Unidos. Indometacina é o AINE mais comumente usado para o fechamento do canal arterial patenteado em neonatos pré-termo. A formulação intravenosa do ibuprofeno é rotulada para crianças e adultos nos Estados Unidos. Ketoprofeno, parecoxibe e diclofenaco são outros AINEs injetáveis que estão disponíveis fora dos Estados Unidos. Um grande estudo multicêntrico comparou os riscos de eventos adversos graves do cetorolaco intravenoso, cetoprofeno e diclofenaco em mais de 11.000 adultos submetidos a grandes cirurgias.162 Os resultados indicaram que 1,4% dos adultos tiveram um desfecho adverso grave, incluindo sangramento do local cirúrgico (1%), morte (0,17%), reações alérgicas graves (0,12%), insuficiência renal (0,09%) e sangramento gastrointestinal (0,04%), sem diferenças nos resultados entre os grupos. Estudos semelhantes em larga escala não estão disponíveis para crianças, mas um estudo controlado por placebo de 161 crianças submetidas a amigdalectomia que receberam ibuprofeno (10 mg/kg IV) (n = 82) demonstrou um efeito opióide sem aumento de sangramento,163 consistente com os achados de revisões maiores.160

Ketorolac demonstrou proporcionar analgesia pós-operatória semelhante à opióide em crianças de todas as idades.164-167 Seus benefícios incluem a ausência de efeitos adversos opióides (depressão respiratória, sedação, náuseas e prurido), tornando-o uma opção atraente para o tratamento da dor pós-operatória. No entanto, em comum com todos os AINEs, carrega riscos de disfunção plaquetária, sangramento gastrointestinal e disfunção renal. Ketorolac (1 mg/kg) dado a 18 neonatos pré-termo e a termo submetidos a procedimentos dolorosos no bloco operatório ou na UTI neonatal,165 revelou escores de dor reduzidos (Escala de dor neonatal infantil) sem incidentes de sangramento sistêmico ou local e sem complicações hematológicas, hepáticas ou renais (note que esta dose é o dobro da dose normalmente recomendada de 0,5 mg/kg). Da mesma forma, não foram observados efeitos adversos no débito de drenagem cirúrgica, testes de função renal ou hepática, ou saturação de oxigênio após grande cirurgia em 37 lactentes e bebês entre 6 e 18 meses de idade.168 Crianças naquele estudo receberam infusões contínuas de morfina no pós-operatório, confundindo a avaliação da eficácia analgésica do cetorolaco. Em estudos de dose única, a farmacocinética (PK) do cetorolaco em bebês e crianças pequenas (2-18 meses de idade) parece ser homogênea e mostrar uma eliminação relativamente rápida do enantiômero S analgésico, com liberação mais lenta do enantiômero R.168,169 Finalmente, o cetorolaco tem sido usado para suplementar a analgesia opióide, sem aumento de complicações renais ou hemorrágicas em bebês e crianças após cirurgia cardíaca aberta.170-172 No entanto, como o cetorolaco pode reduzir o fluxo sanguíneo renal, muitos recomendam que seu curso seja limitado a 48 a 72 horas, e que a função renal seja verificada se for necessário um curso de administração superior a 72 horas.168.169

Outra questão polêmica relativa aos AINEs está relacionada aos seus efeitos na cicatrização óssea e seu uso em crianças submetidas à fusão vertebral. As prostaglandinas desempenham um papel integral no metabolismo ósseo e influenciam significativamente na reabsorção e formação óssea; entretanto, seus efeitos na formação óssea predominam. Os AINEs inibem a formação de prostaglandinas, levantando assim a preocupação de que possam promover a não união após a fusão vertebral. Estudos em coelhos e alguns estudos em adultos relataram maior incidência de não união ou pseudartrose, particularmente com o uso de grandes doses de cetorolac.173,174 Entretanto, não foram encontradas diferenças na progressão da curva, falha de hardware, pseudartrose ou necessidade de reoperação em crianças e adolescentes que receberam cetorolac no pós-operatório imediato, em comparação com aqueles que não receberam.175-177 De notar que a maioria dos dados pediátricos são de crianças saudáveis com escoliose idiopática, tornando problemática a extrapolação destes dados para crianças com comorbidades ou com escoliose neuromuscular. Não há nenhuma vantagem única da via intravenosa com AINE. Também não há evidências de que o cetorolaco intravenoso seja um analgésico mais potente do que doses comparáveis (ou seja, equipotentes) de vários outros AINE administrados por via oral ou retal.178

Uma meta-análise do uso de AINE para dor pós-operatória que incluiu 27 estudos comparou 567 crianças que receberam AINE com 418 crianças que não receberam.179 A coadministração de AINEs e opióides durante o período perioperatório diminuiu a necessidade de opióides na unidade de cuidados pós-anestésicos (PACU) e nas primeiras 24 horas após a cirurgia, diminuiu a intensidade da dor na PACU, e reduziu as náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) durante as primeiras 24 horas de pós-operatório. Embora os AINEs pareçam ser mais eficazes que o acetaminofeno para dor aguda,180 estudos de modelagem mostram que a terapia combinada prolonga a duração da analgesia de ambos os medicamentos.181 Muitos estudos também demonstraram os benefícios da terapia combinada programada em crianças, muitas vezes com melhor desempenho que qualquer um dos medicamentos sozinho.182,183 Portanto, esses dois medicamentos fazem parte das diretrizes globais da Organização Mundial da Saúde para o tratamento da dor em crianças184 e devem servir como base para um regime analgésico seguro, eficaz e com opiáceo.