Sofreu muitas vicissitudes após a expulsão dos Jesuítas, primeiro ordenada por Carlos III de Espanha em 1767, e depois nos anos de 1850 e 1861, durante os primeiros anos da era republicana. Durante muitos anos serviu de parque ao quartel adjacente, que ocupava parte da casa-escola da Companhia de Jesus.

A arquitectura dos Jesuítas corresponde ao estilo chamado “jesuíta”, de tipo denominado “de pregação”. Grande parte da fachada foi esculpida em pedra da ilha de Tierrabomba, e no interior, no fundo do altar principal de mármore importado da Itália pelo bispo Eugenio Biffi, encontram-se as relíquias do proprietário em uma urna de bronze dourado e vidro, presente do Papa Leão XIII.

Em 1921 a típica metade alaranjada foi eliminada e a atual cúpula, obra da Lelarge, foi erguida. A fachada da igreja sai do estilo barroco de outras entradas. Há um segundo andar acima das capelas, que são intercomunicadas por arcos de meio ponto e cobertas com abóbadas aristas. Esta igreja tem um órgão e um coro semelhante aos da Archbasílica de São João de Latrão em Roma.

O interior da igreja da Companhia distingue-se pela severidade dos seus elementos arquitectónicos, em contraste com a profusão barroca utilizada pelos jesuítas em outras partes da América espanhola. A sua fachada é considerada como a mais rica e monumental de Cartagena.