O metabolismo do Tamoxifen é complexo, mas sabe-se que o CYP2D6 é necessário para formar os 2 metabolitos ativos mais importantes. Assim, um paciente que tome um inibidor de CYP2D6 juntamente com o tamoxifeno pode ter uma eficácia reduzida do tamoxifeno. O tamoxifeno também é metabolizado pelo CYP3A4, mas como o CYP2D6 é a enzima responsável pela produção dos metabolitos activos, a inibição da actividade do CYP3A4 não parece ser tão importante como o CYP2D6.
Algumas evidências sugerem, entretanto, que os indutores enzimáticos podem aumentar o metabolismo do glucuronido do metabolito ativo mais importante, então considere a possibilidade de que indutores enzimáticos como a rifampicina também possam reduzir a eficácia do tamoxifeno.
E quanto à deficiência genética do CYP2D6?
Este também é um problema potencial e tem recebido considerável atenção. Evidências de vários estudos com tamoxifen em pacientes com câncer de mama sugerem que as taxas de recorrência do câncer são maiores em pacientes com atividade geneticamente diminuída do CYP2D6. Embora alguns estudos tenham falhado em mostrar esta relação, eles foram defeituosos porque não deram conta dos medicamentos que inibem o CYP2D6. Neste ponto, devemos assumir que a atividade geneticamente determinada do CYP2D6 é um fator importante no tratamento do tamoxifeno.
CYP2D6 Inibidores
- Amiodarona (Cordarone)
- Bupropion (Wellbutrin)
- Clorfeniramina (Chlor-Trimeton)
- Cloroquina (Aralen)
- Clorpromazina (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Difenidramina (Benadryl)
- Duloxetina (Cymbalta)
- Fluoxetina (Prozac)
- Halofantrina (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinibe (Glivec)
- Paroxetina (Paxil)
- Perfenazina (Trilafon)
- Propafenona (Rythmol)
- Propoxifeno (Darvon)
- Quinacrina (Atabrine)
- Quinidina (Quinidex, etc)
- Quinina
- Terbinafina (Lamisil)
Que Drogas Inibem o CYP2D6?
Muitos medicamentos são inibidores do CYP2D6, mas os antidepressivos são provavelmente os medicamentos mais importantes em pacientes que recebem tamoxifen. As estimativas sugerem que até quase um terço dos pacientes que tomam tamoxifen também estão tomando antidepressivos. Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil), bupropiona (Wellbutrin) e duloxetina (Cymbalta) podem inibir substancialmente o CYP2D6 e podem reduzir a eficácia do tamoxifeno. Outros antidepressivos são inibidores mais fracos do CYP2D6, tais como citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), desvenlafaxina (Pristiq), e sertralina (Zoloft). Embora provavelmente sejam preferíveis aos inibidores mais potentes do CYP2D6, teoricamente podem inibir o tamoxifeno em alguns pacientes. A venlafaxina (Effexor) parece ter pouco ou nenhum efeito sobre o CYP2D6. Outros medicamentos que inibem o CYP2D6 podem ser encontrados na tabela. (Note que inibidores modestos do CYP2D6 como cimetidina e sertralina não estão incluídos na Tabela.)
alguns anti-histamínicos OTC como a difenidramina (Benadryl) inibem o CYP2D6, portanto pode não ser possível confiar em sistemas computadorizados de triagem de interação medicamentosa (que podem não conter medicamentos OTC) para pegar todos os inibidores do CYP2D6 em pacientes em tamoxifen.
Recomendações
Porque o resultado potencial dessas interações é tão sério, é importante aconselhar os pacientes sobre tamoxifen sobre os problemas do CYP2D6.
Para os pacientes que recebem (ou estão prestes a receber) o tamoxifen, faça uma triagem cuidadosa de seus medicamentos atuais para medicamentos que inibem o CYP2D6. A tabela seria um bom começo, mas estas listas mudam com o tempo com novas pesquisas e novos fármacos no mercado. Consulte uma lista atual para encontrar inibidores de CYP2D6.
Pacientes que recebem tamoxifen devem ser aconselhados a não iniciar nenhum novo medicamento (prescrição ou OTC) sem que alguém verifique se não é um inibidor significativo de CYP2D6.
Seria prudente perguntar aos pacientes sobre o tamoxifen se eles discutiram o problema do CYP2D6 com seu médico. Um consenso crescente sugere que todos os pacientes que tomam tamoxifen devem ter testes para determinar seu genótipo de CYP2D6. Este teste genético está disponível comercialmente, e – embora não seja barato – aparentemente está coberto por pelo menos alguns planos de seguro.