No número anterior do Critical Care, Friesecke e colegas demonstraram que a taxa de sobrevivência de pacientes com acidose láctica grave devido ao acúmulo de metformina pode ser surpreendentemente maior do que o esperado com base na avaliação clínica inicial .
Metformina é hoje em dia o medicamento de primeira linha de escolha para o tratamento de adultos com diabetes tipo 2 . Este medicamento é o sexto mais frequentemente prescrito nos EUA (> 50 milhões de prescrições em 2009) e é tomado por quase 1,5% da população italiana .
Metformina é um medicamento seguro quando usado correctamente em pacientes devidamente seleccionados. Em particular, nenhum caso de acidose láctica (um efeito colateral relativamente comum de outros compostos biguanídeos) foi relatado em 347 ensaios com 70.490 pacientes-anos de uso de metformina . A vida real pode diferir dos ambientes de pesquisa, no entanto, e a acidose láctica tem sido repetidamente, embora raramente, observada em pacientes tratados com metformina. O número de consultas ao Centro de Informação Anti-venenos sueco para intoxicação por metformina aumentou 10 vezes durante a última década, com 25 casos de acidose láctica grave relatados em 2007 e 2008 . Segundo a Associação Americana de Centros de Controle de Venenos, a metformina pode ter contribuído para 21 fatalidades nos EUA em 2008 . Quarenta e nove casos de acidose láctica e acúmulo acidental de metformina foram relatados ao Centro de Controle de Veneno de Pavia (Itália) de janeiro de 2005 a agosto de 2010, resultando em 11 mortes. Como o uso de metformina está aumentando constantemente – houve um aumento de 10 a 15% nas prescrições por ano nos EUA e Itália – casos relacionados de acidose láctica podem tornar-se menos raros.
O termo acidose láctica associada à metformina refere-se a qualquer caso de acidose láctica que se desenvolva num paciente tratado com metformina, sem qualquer outra percepção mecanicista. Na maioria dos casos, entretanto, a acidose láctica não pode ser atribuída diretamente ao uso de metformina, mas depende do baixo débito cardíaco concomitante, anemia, hipoxemia ou insuficiência hepática. O termo acidose láctica induzida por metformina refere-se especificamente a casos que não podem ser explicados por nenhum fator de risco importante além da overdose de metformina. A distinção entre estas duas entidades é por vezes muito subtil e o acúmulo de metformina pode coexistir com outros factores de risco, todos contribuindo para a patogénese da acidose láctica.
A presente série de casos inclui 10 pacientes admitidos em cuidados intensivos com acidose láctica e acúmulo de metformina devido à insuficiência renal . Na admissão, o pH arterial foi de 6,75 ± 0,13 e a lactatemia foi de 19 ± 5 mmol/l. O Índice Simplificado de Fisiologia Aguda II foi de 88 ± 23 e a mortalidade prevista foi de 96%. Oito (80%) pacientes tiveram uma parada cardíaca durante sua permanência em terapia intensiva. O tratamento consistiu em suporte da função vital e terapia de substituição renal. Apesar da dramática gravidade da apresentação clínica, a sobrevida hospitalar foi de 50%. Em contrapartida, não houve sobreviventes em 31 pacientes com acidose láctica igualmente grave de outras causas (principalmente choque cardiogênico, séptico ou hemorrágico) que foram admitidos na mesma instituição durante o mesmo período de tempo.
Este achado está de acordo com observações anteriores. Em 49 pacientes tratados com metformina que desenvolveram acidose láctica grave, a sobrevida foi de 17% entre aqueles sem acúmulo de drogas (ou seja, a acidose láctica foi na verdade devida a outro evento precipitante) e foi de 71% naqueles com acúmulo de metformina, apesar de uma gravidade semelhante de hiperlactatemia. Em outra série, um em cada 10 (10%) pacientes com acidose láctica, provavelmente devido ao acúmulo de metformina, morreu, apesar de uma mortalidade inicialmente prevista de cerca de 55%. Recentemente revisamos os dados para 24 pacientes críticos com acidose láctica e intoxicação por metformina comprovada ou provável. Apesar de uma mortalidade esperada de 70%, a mortalidade observada foi de 21%. Mesmo pacientes com pH arterial inicial de até 6,62, lactatemia de até 33 mmol/l ou Simplified Acute Physiology Score II de até 87 conseguiram sobreviver à alta hospitalar .
Que a acidose láctica carrega um prognóstico ruim tem sido conhecida há décadas . O ácido láctico per se, porém, dificilmente será a explicação para esta associação. A produção de ácido láctico é de facto uma resposta adaptativa a uma falha energética iminente. Esta resposta fornece alguma energia e uma chance para as células sobreviverem, mesmo quando a disponibilidade ou utilização de oxigênio é defeituosa. As células cancerígenas de certa forma fornecem a melhor evidência de que a produção excessiva de lactato é uma resposta eficiente à hipoxia. Confiando principalmente no metabolismo anaeróbico, as células malignas podem não só sobreviver como até mesmo proliferar em um ambiente hipóxico, de modo que o crescimento do tumor pode exceder a angiogênese. De acordo com a teoria dos vaivéns de lactato proposta por Brooks, o lactato pode agir como um substrato oxidativo trocado entre células e tecidos . A própria acidose pode surgir como uma resposta adaptativa à provisão inadequada de energia e pode estender a viabilidade celular .
O prognóstico da acidose láctica depende principalmente do mecanismo subjacente e de sua reversibilidade. Quando a acidose láctica é devida ao acúmulo de metformina, então a terapia de reposição renal pode remover eficientemente a substância tóxica (ou seja, metformina e não lactato!) e o prognóstico pode ser surpreendentemente bom. A situação pode ser muito mais complexa e menos facilmente reversível quando a acidose láctica é devida principalmente a hipoxia grave ou hipoperfusão tecidual.
Baseado em observações presentes e passadas, pode-se concluir que a decisão de tratar (ou não tratar) um paciente com suspeita de acidose láctica induzida por metformina não pode ser baseada apenas na gravidade da apresentação clínica. Nós pessoalmente acreditamos que o tratamento do paciente criticamente doente deve sempre incluir a remoção de medicamentos, desde que se pense que o acúmulo de metformina seja responsável pela acidose láctica grave. Como a dosagem de metformina plasmática é raramente disponível na maioria dos centros, a intoxicação deve ser considerada altamente provável sempre que a acidose láctica e a insuficiência renal forem excepcionalmente graves, outras explicações primárias não são evidentes e o uso crônico de metformina é relatado.