Introduction

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo e quase sempre devastador. É uma espécie de grupo heterogêneo de desordens conhecidas como doenças dos neurônios motores (MNDs). A ELA é a ELA mais comum entre os adultos. A forma prototípica dessa doença letal envolve simultaneamente neurônio motor superior (UMN) e neurônio motor inferior (LMN) que progride de uma região de neuraxia para outras e morte final, tipicamente por envolvimento respiratório.1

Em populações de origem europeia, a ELA é mais comum em homens do que em mulheres (1.2-1.5:1).2 Por outro lado, a maioria dos estudos mostra que a ELA de início de bulbar apresenta uma predominância feminina.3,4 Em contraste com outras desordens neurodegenerativas, o risco de desenvolver ELA atinge picos entre os 50 e 75 anos de idade, e diminui a partir daí.2,5 Esta característica sugere que o envelhecimento não é um factor de risco único da ELA. A incidência da ELA esporádica é relatada entre 2,16 por cada 100000 pessoas/ano (média de 1,89 por 100000/ano), com uma incidência uniforme em toda a Europa. Estima-se que o risco geral de ELA para toda a vida é de 1:400 para as mulheres e 1:350 para os homens. A incidência diminui rapidamente após os 80 anos de idade.2 O Grupo de Investigação da Federação Mundial de Neurologia sobre a ELA desenvolveu os critérios de diagnóstico “El Escorial” em 1994.6 Além disso, a revisão em 2000 (Airlie House Criteria)7 para ajudar no diagnóstico e classificação dos pacientes com ELA especialmente para estudos de investigação (Tabelas 1 e 22).

Nos estágios iniciais da doença os pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar do tratamento, mas estes critérios podem ter baixa sensibilidade para fazer o diagnóstico definitivo. Devido a essas limitações, os critérios foram modificados para ajudar no diagnóstico precoce e para otimizar os níveis de certeza diagnóstica.8-11

É importante descartar mímicas tratáveis. O diagnóstico errado da ELA tem muitas implicações amplas para o paciente e para o neurologista. Existem tratamentos potencialmente curativos para certas síndromes mímicas da ELA, mas o atraso no início dessas terapias pode ter um efeito desfavorável no resultado.

O termo síndrome mímica da ELA tem sido usado para descrever um grupo heterogêneo de condições que sua apresentação e características clínicas podem se assemelhar às da ELA no início.

É diferente da ALS com anormalidades laboratoriais de significado incerto, que é um subgrupo da ALS que ocorre em associação com uma anormalidade laboratorial definida que é de duvidosa implicação na patogênese da ALS.11

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Ao nosso conhecimento, existem poucos estudos publicados sobre síndromes mímicas da ELA.12,13 Estudos baseados na população mostraram que quase 10% dos pacientes com diagnóstico de ELA tiveram outra doença.14

Mídias

Aplicação ao diagnóstico diferencial da ELA (síndromes mímicas da ELA) pode ser em termos de anatomia, sintomas ou apresentação clínica. Aqui, discutimos mímicas baseadas na anatomia do sistema nervoso.

Cérebro

Doença corporal poliglucosana adulta (APBD) é uma desordem tardia, lentamente progressiva tanto da UMN quanto da LMN, como a ALS, mas tem outros cânticos neurológicos, como declínio cognitivo, perda sensorial distal e distúrbios da função vesical e intestinal. A ressonância magnética do cérebro pode revelar um aumento difuso do sinal de material branco nas imagens ponderadas em T2. O diagnóstico é confirmado pelo achado de alterações patológicas características em amostras do nervo periférico, córtex cerebral, medula espinhal ou pele. Há corpos poliglucosan poliglucosan não ligados à membrana em axônios e células da bainha neural.

Mutações do gene da enzima glicogênio-branqueador (GBE) são a causa dessa desordem em pacientes judeus Ashkenazi, mas a APBD ocorre em muitas populações diferentes, e uma heterogeneidade molecular considerável tem sido notada, com casos típicos sem mutações do GBE apesar da deficiência de atividade enzimática.15,16

Brainstem e medula espinhal

Adrenomieloneuropatia presente com paraparesia espástica, areflexia, distúrbios do esfíncter e perda sensorial. É um distúrbio peroxisomal causado por um defeito na oxidação beta de ácidos graxos de cadeia muito longa, apresentando em sua terceira ou quarta década de vida. O aumento dos níveis plasmáticos de ácidos graxos de cadeia muito longa faz o diagnóstico.17

Na esclerose múltipla pode ser observado um envolvimento tanto de UMN quanto de LMN no estabelecimento da formação da placa nas zonas de saída da raiz, combinado com lesões do sistema nervoso central (SNC). Lesões ao nível do forame magno e medula como infarto, syrinx, desmielinização e neoplasia, podem sugerir a ELA bulbar-onset, portanto a neuroimagem pode ser essencial na avaliação de casos suspeitos de ELA.

Siringomielia pode apresentar atrofia e fraqueza, mas um padrão característico de perda sensorial dissociada tipicamente ocorre, e a doença progride a uma taxa muito mais lenta em um paciente geralmente mais jovem que a ELA. Outra consideração é a deficiência de vitamina B12, mas achados sensoriais proeminentes geralmente a distinguem da ELA.

No entanto, os pacientes ocasionalmente podem não ter achados sensoriais, então é prudente medir rotineiramente um nível de vitamina B12 para excluir essa condição tratável.

Síndrome de Allgroveor “Four-A”, um distúrbio autossômico recessivo raro que deriva seu nome da combinação de acalasia, alacrima, insuficiência adrenal e amiotrofia.

Pode manifestar-se desde a primeira década de vida com disfagia e insuficiência adrenal e uma ampla gama de problemas neurológicos na vida posterior.

Um fenótipo particular como a ELA, incluindo características piramidais e envolvimento de LMN, tem sido descrito nesta doença.18

A amiotrofia do membro superior, com predominância no lado ulnar das mãos, assemelha-se à da ELA, e os sinais e sintomas do bulbar (atrofia e fasciculação da língua, etc.) levaram ao diagnóstico errado da ELA do bulbar.19

A proximidade das estruturas UMN e LMN na coluna cervical, torna a mieloradiculopatia degenerativa um importante desafio diagnóstico nos casos de suspeita de ELA.

Por outro lado, o achado incidental de espondilose cervical é altamente prevalente em pacientes com ELA.20 Sintomas como a capacidade emocional e sinais anormais da região craniana são de suporte para diferenciar a patologia do pescoço da ELA. Além disso, em contraste com a ELA, é pouco provável que a espondilose cervical cause sinais de LMN nos músculos da mão ou fasciculações generalizadas.21

Especialmente, a presença de fasciculações nas áreas bulbar e lombossacral estaria em contraste com o diagnóstico de patologia do pescoço.

As manifestações motoras puras e sem disfunção esfíncteriana não são raras em pacientes com mielopatia espondilótica cervical, que pode ser semelhante às manifestações clínicas da ELA, usando termos como perda motora dissociada ou amiotrófia espondilótica cervical.

A patogênese desta síndrome pode ser lesão seletiva da raiz ventral devido à compressão por osteófitos póstero-laterais; por outro lado, a insuficiência vascular das células do corno anterior pode ser causada pela compressão dinâmica da corda. Esta condição é caracterizada por atrofia muscular segmentar e alterações eletromiográficas neurogênicas (EMG), que podem ser multi-segmentárias, mas não tão difusas quanto as encontradas na ALS.21 Assim, temos que considerar a radiculopatia compressiva como causa de sinais focais de LMN em um membro. Além disso, outras causas de poliradiculopatias, como neuroplasmas (linfoma ou leucemia), radiação e infecções (virais e espiroqueais) podem imitar a ALS.

No diagnóstico diferencial da paraparesia espástica de evolução lenta, temos que considerar a paraparesia espástica hereditária. No entanto, esta desordem é diferenciada pela história familiar, juntamente com uma progressão muito lenta, distúrbio esfincteriano e ausência de LMN, bulbar e envolvimento respiratório.21

Célula do chifre inferior

Doença de Kennedy, é um distúrbio ligado ao X do tronco encefálico e da medula espinhal LMN e se apresenta classicamente na terceira ou quarta década em homens com atrofia e fraqueza dos músculos bulbar, facial e da cintura dos membros; tremor; fasciculações periorais; leve comprometimento cognitivo; distúrbios sensoriais; e sinais de disfunção endócrina como diabetes mellitus, ginecomastia e atrofia testicular.22,23

Além das características acima mencionadas, um aumento moderado da creatina cinase (CK) e do potencial de ação sensorial do nervo de baixa amplitude (SNAPs) pode ajudar a diferenciá-lo da ELA. Para confirmar o diagnóstico, é recomendado um teste genético para detecção da expansão repetida do gene receptor androgênico CAG.

Hexosaminidase A (Hex-A) é uma enzima lisossômica que contribui para a degradação do ganglioside GM2. A acumulação de GM2 leva à degeneração das células nervosas e produz um amplo espectro de distúrbios neurológicos. A deficiência total produz uma desordem infantil fatal, a doença de Tay-Sachs. A deficiência parcial da atividade enzimática causa uma variedade de desordens neurológicas no adulto, caracterizada pelo envolvimento combinado de UMN e LMN, disfunção cerebelar e extrapiramidal e psicose ou demência.23 É comumente citada no diagnóstico diferencial da ELA, especialmente em casos atípicos. Neste distúrbio, estudos por EDX podem revelar descargas repetitivas complexas proeminentes em EMG de agulha e SNAPs anormais.

Amiotrofia monomélica benigna é outro diagnóstico diferencial, especialmente imitando a ELA monomélica. Apresenta-se tipicamente como atrofia focal e fraqueza de um membro, ou parte dele, sem disfunção sensorial, predominantemente na segunda e terceira décadas de vida de homens jovens. As fasciculações são proeminentes e os reflexos podem ser reduzidos ou normais. Pode progredir durante alguns anos com uma eventual estabilização. O EMG de agulha pode revelar potenciais de fibrilação relativamente esparsos (em contraste com a ELA) nos músculos afetados juntamente com os potenciais de ação da unidade motora neurogênica (MUAPs) nos membros clinicamente afetados e não afetados.

Linfoma pode se apresentar subagradavelmente com manifestações de LMN tipicamente nas extremidades inferiores. Raramente o linfoma pode se apresentar com uma combinação de sinais UMN e LMN, semelhante à ELA. Além do linfoma, a macroglobulinemia e o mieloma de Waldenstrom podem estar presentes por MND.

A encefalomielite paraneoplásica pode se apresentar apenas com distúrbio neuronal motor, como a ELA, e características sensoriais e autonômicas e ataxia ocorrem mais tarde. Anticorpos anti-neuronais associados, podem ser detectados. A apresentação anti-amfisina é geralmente semelhante à PLS, mas ao contrário da verdadeira PLS, ela se deteriora rapidamente. O distúrbio anti-Ma associado varia, mas pode ser como atrofia muscular progressiva.24 A associação da ELA com malignidade sólida é pouco clara.

Radiação para a área retroperitoneal ou região espinhal pode causar uma síndrome LMN pura no segmento lombossacral, simulando a ELA de início da LMN. Ela pode aparecer muitos anos após a irradiação. Descargas miocímicas e bloqueios de condução não-resolutivos estão distinguindo características de eletrodiagnóstico (EDX).25

Focal muscle weakness and wasting in post-polio syndrome progride lentamente para outras regiões durante muitos anos, e ao contrário da ELA, normalmente não causa morte. Além disso, não envolve UMNs.26

Neuropatias periféricas

Neuropatia motora multi-focal com bloqueio de condução é outra mímica da ELA. Ela apresenta por início de fraqueza motora focal, geralmente em uma extremidade distal superior, acompanhada comumente de fasciculações e cãibras. Tem uma predominância masculina (3:1) de início mais jovem (média de 40 anos), sem casos relatados acima dos 70 anos de idade.

É lentamente progressivo, geralmente ao longo de meses ou mesmo anos. Uma pista importante para o diagnóstico é a ausência de atrofia muscular, apesar da fraqueza muito significativa, até o final do curso da doença. Além das pistas diagnósticas acima, o estudo de anticorpos anti-GGM1 e bloqueio da condução nervosa pode diferenciar esta doença.

Desordens de transmissão neuromuscular (TNM)

A desordem TNMT mais comum no contexto de disfunção bulbar isolada ou quase isolada é a miastenia gravis (MG). Ocasionalmente, a MG é erroneamente diagnosticada como MND e, por exemplo, a fadiga muscular, embora considerada uma característica da MG, ocorre em pacientes com outros distúrbios neuromusculares, incluindo a MND. O estudo EDX pode não ser diagnóstico de MND na doença de início de bulbar, mas deve ajudar a excluir distúrbios primários da TNM, como a MG. Os inibidores da colinesterase utilizados para o tratamento da MG podem proporcionar alívio transitório dos sintomas em MND.26

Desordens musculares

Distrofia muscular oculofaríngea pode simular a ELA bulbar-onset, mas em contraste com a ELA, geralmente envolve os músculos das pálpebras e extraoculares. Nos raros casos que apresentam manifestações bulbar e envolvimento sutil ou não extra-ocular, pode ser necessária uma biópsia muscular para diferenciá-la da MND.

Outra desordem atrativa é a miopatia extensora do pescoço isolada, que se apresenta em pessoas idosas com queda de cabeça e está associada a sinais de denervação ativa dos músculos parapenais cervicais como a MND, mas a fraqueza não se espalha para outras regiões.

Por causa do envolvimento muscular distal, a fraqueza assimétrica indolor e a dificuldade de deglutição, a miosite corporal de inclusão (IBM) pode imitar a ELA. No entanto, os sinais de Fasciculações e UMN obviamente estão ausentes. Uma CK sérica elevada para além dos títulos razoáveis para denervação (> 1000 IU/L) pode ser uma pista de laboratório, embora possa ser normal. Além das semelhanças fenotípicas, o EMG pode mostrar MUAPs neurogênicos com potenciais de fibrilação como visto na ALS.

Hence, pode ser necessário realizar biópsia muscular para confirmar a IBM pela presença de vacúolos com nervuras e inclusões intranucleares.

Doença sistêmica

Hipertireoidismo pode ser mal diagnosticado como ALS. Apresenta-se com sinais do trato corticospinal (hiperreflexia), fasciculações, perda de peso e fraqueza. Entretanto, geralmente há sinais sistêmicos adicionais, como intolerância ao calor, ansiedade, tremor, taquicardia e insônia. É prudente incluir um ensaio da função tireoidiana na avaliação do rastreio de pacientes com ELA (Tabela 3). A fraqueza pode ser vista no hiperparatireoidismo e imitar a ELA de início da LMN. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) também pode imitar clinicamente a ELA. Uma revisão retrospectiva de 1700 casos de pacientes HIV positivos com sintomas neurológicos documentou seis casos que se apresentam como uma síndrome do tipo da ELA.27

Em cada caso, a terapia anti-retroviral foi benéfica tanto na estabilização quanto na cura da doença. Em geral, os pacientes eram mais jovens do que os pacientes com ELA típica, por sinais e sintomas de envolvimento UMN e LMN, e o início foi característico de um padrão monomélico seguido de rápida propagação para outras regiões durante um período de semanas.

Fasciculações benignas geralmente ocorrem abaixo dos 30 anos de idade, com um curso de recidiva-remitente durante um período de meses ou anos. Não apresenta quaisquer outras anomalias neurológicas. Ocorrem em uma grande variedade de desordens e são freqüentes na população normal.

Fasciculações com MND tipicamente são assintomáticas e não reconhecem até que sejam detectadas pelo médico. Elas são difusas e raramente são o sintoma presente. Em contraste com as fasciculações benignas.

Fasciculação muscular sem fraqueza deve ser considerada um fenômeno benigno, embora o acompanhamento (às vezes 6 meses ou mais), possa ser necessário para confirmar a natureza benigna da mesma.

Needle EMG tem características distintas que podem diferenciar as fasciculações benignas das associadas à MND.

Estas últimas tendem a ter uma forma de onda complexa (MUAP neurogênico), podem ser induzidas por deslocamento articular, e estão associadas a outras características EDX de uma desordem generalizada das células do corno anterior.28-36