A vida de todos os organismos é restrita. Após uma fase mais ou menos prolongada de envelhecimento, todos os seres vivos morrem. Todos nós aceitamos este destino inevitável como ‘biologicamente’ normal, mas esta atitude fatalista deriva em grande parte da nossa experiência com objectos artificiais. Estes estão sujeitos ao desgaste natural durante a sua utilização, acabam por se partir e tornarem-se inutilizáveis – “mortos” no sentido biológico. Mas o desgaste e perda de função dos objectos técnicos e o envelhecimento e morte de um organismo vivo são processos fundamentalmente diferentes. Os objectos artificiais são sistemas ‘estáticos’ fechados. Eles normalmente consistem no mesmo material básico que se torna ‘mais velho’ com o tempo. O seu ‘envelhecimento’ segue as leis da termodinâmica. E mesmo que possamos substituir peças defeituosas, como em um carro quebrado, o objeto como um todo é lentamente desgastado até quebrar. Embora a mesma lei se aplique a um organismo vivo, o envelhecimento e a morte não são inexoráveis da mesma maneira. Um organismo é um sistema aberto e dinâmico através do qual o material flui continuamente. A destruição do material antigo e a formação do material novo estão em permanente equilíbrio dinâmico. Em cerca de sete anos, um humano substitui aproximadamente 90% do material do qual ele ou ela é construído. Esta troca contínua de substância é comparável com uma mola, que mantém mais ou menos a sua forma e função, mas na qual as moléculas de água são sempre diferentes.

A idade e a morte não devem, portanto, ser vistas como inevitáveis, particularmente porque os sistemas biológicos têm muitos mecanismos para reparar danos e substituir células defeituosas. Em princípio, não é necessário que um organismo vivo envelheça e morra desde que retenha a capacidade de reparar e renovar. No entanto, o envelhecimento seguido da morte é uma característica básica da vida, uma vez que a natureza necessita regularmente de substituir organismos existentes por novos. Devido a variações no seu material genético devido a mutações ou recombinação, estes novos indivíduos têm características diferentes, que no decurso das suas vidas são testadas para uma melhor adaptação às condições ambientais existentes. A imortalidade perturbaria este sistema de mutação e adaptação, pois depende da disponibilidade de espaço para novas e melhores formas de vida. Assim, a morte é a condição prévia básica para o desenvolvimento rápido e sem atritos de novas espécies que podem se adaptar com sucesso às condições ambientais em mudança. Este é um princípio evolutivo.

A morte de um organismo não é, portanto, deixada apenas a fatores ecológicos, como doença, acidente ou predação. Para assegurar a troca de organismos existentes com novas variantes, a morte é uma propriedade inerente desde o primeiro momento de desenvolvimento. O tempo de vida e a morte são obviamente programados, uma hipótese conhecida como envelhecimento geneticamente programado. Esta teoria não é particularmente controversa entre os cientistas, ainda que eles utilizem frequentemente argumentos de desgaste.

A teoria do programa não explica necessariamente o envelhecimento como uma lenta perda de funções corporais – de facto, existem muitos organismos que morrem no zénite das suas capacidades fisiológicas. Uma vasta gama de espécies vegetais, por exemplo, morrem pouco depois da floração, e existem milhares de espécies animais, entre elas insectos, vermes e peixes, nos quais a morte ocorre imediatamente após a reprodução ou mesmo logo após o sucesso da cópula. Um dos exemplos mais dramáticos é o macho Argiope aranha, que morre logo após a cópula por uma paragem programada do batimento cardíaco e é depois comido pela fêmea. A teoria do programa é ainda apoiada por variações mutantes de Drosophila e roedores que produzem descendência de longa duração (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), bem como por defeitos genéticos humanos como a síndrome de Werner e outras formas de progeria (envelhecimento acelerado). Apoptose – morte programada e intrinsecamente liberada das células – é também conhecida como um fenômeno característico e absolutamente necessário de crescimento e desenvolvimento normal (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Estes exemplos mostram claramente que a morte tem um caráter programático em muitos, se não em todos os organismos vivos.

A tese do programa é ainda apoiada por observações de que todo organismo tem uma vida fisiológica altamente característica para sua espécie (Prinzinger, 1996). Existem grandes variações na duração de vida entre diferentes espécies, mas dentro de uma espécie a duração de vida potencial é relativamente constante. Por exemplo, a duração máxima da vida humana dificilmente mudou ao longo de milhares de anos. Embora mais e mais pessoas atinjam uma idade avançada como resultado de melhores cuidados médicos e nutrição, o limite superior característico para a maioria das pessoas continua a ser os oitenta (80) anos mencionados na Bíblia. Em 2002, as mulheres alemãs viviam em média 82,0 anos (em 1881, eram 38,5) e os homens 75,5 anos (1881, 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). A diferença na esperança de vida entre homens e mulheres é também uma característica geral de todas as culturas.

O aumento dramático da esperança de vida média de 1881 a 2002 não se deve a um aumento da esperança de vida potencial, mas à vida ecológica, que inclui mortalidade por doenças, acidentes, fome, sucumbir a predadores e assim por diante. É a idade média atingível que um membro de uma população pode atingir em condições ecológicas normais. A vida potencial ou fisiológica, no entanto, exclui estas causas e caracteriza a idade máxima que um organismo pode atingir antes dos factores “naturais” terminarem a vida. Em outras palavras, os limites típicos para a vida fisiológica – mas não ecológica – são fixados geneticamente para os dois sexos em humanos. Isto é válido para o homem em quase todas as culturas e para todas as raças, mas também para os animais, tanto quanto se sabe. Além disso, como mostrado abaixo, a vida fisiológica – e mesmo as diferentes fases da vida, tais como a embriogenia, fase juvenil e idade adulta – estão fortemente correlacionadas com a massa corporal em todos os organismos (Prinzinger, 1990).

É, portanto, essencial procurar a causa genética subjacente que determina a vida. Um candidato óbvio é a massa corporal, que tem uma relação alométrica e geneticamente determinada entre tamanho e função (Calder, 1984; Peters, 1983); a associação mais conhecida é que um tamanho corporal maior está altamente correlacionado com o aumento da longevidade (Fig. 1A). Na maioria dos animais, a longevidade cronológica (A), medida em dias ou anos, mostra uma forte correlação com a massa corporal (M) de acordo com a equação geral:

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Visão esquemática da alometria (escala log-log) da vida útil (A), (B) taxa metabólica e (C) consumo total de energia ao longo da vida.

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> Isto é, a vida física ou cronológica da maioria dos animais varia consistentemente com a quarta raiz da massa corporal. Apenas o coeficiente a mostra uma diferença acentuada entre os taxa, enquanto que o expoente é quase constante (variação geral, 0,23-0,27). Esta correlação é válida não só para adultos, mas também para outras fases da vida; por exemplo, as durações cronológicas da embriogenia, ontogenia e fase adulta mostram correlações de massa idênticas em aves (Fig. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Verificamos também que um expoente quase idêntico se aplica a muitos outros tempos biológicos (Fig. 3). Parece claro que esta alometria tem um significado muito elevado em termos de duração fisiológica.

Duração das três fases da vida das aves expressas em unidades de tempo diferentes.

Exemplos para a alometria de diferentes tempos fisiológicos (escala log-log) em aves e mamíferos. Todas elas mostram dependências de massa que são aproximadamente proporcionais a M+0,25 (mesmo declive de curvas). Os números entre parênteses representam o número máximo teórico desses ciclos durante uma vida (com base no procedimento de cálculo da Fig 1; Prinzinger, 1996).

Se a vida é determinada geneticamente, é lógico assumir a existência de um relógio interno que de alguma forma mede o tempo e controla o processo de envelhecimento. Se não houver influências ecológicas, este relógio eventualmente determina a morte como o último passo de um programa fixo. Esta última etapa também pode consistir numa longa sucessão de diferentes processos – o envelhecimento em si. O próprio relógio deve ser capaz de monitorar a idade fisiológica e não cronológica, que naturalmente deve ser o principal determinante da duração de vida.

A questão, então, é o que faz com que este relógio ‘marque’. Existe um grande número de teorias sobre o que controla os processos de envelhecimento (Quadro 1), mas nenhuma delas pode facilmente determinar se o fenómeno é o próprio relógio ou um mecanismo subsidiário que é controlado pelo relógio. Este último poderia ser bastante diferente em organismos diferentes, enquanto que o relógio em si deveria ter uma estrutura bastante semelhante para todos os organismos.

Furthermore, este relógio biológico deve operar a nível celular. Esta é também a base de uma das teorias mais conhecidas neste campo até agora, que postula que as células têm uma capacidade mitótica máxima fixa, conhecida como o limite Hayflick (Hayflick, 1980), que é específica para cada espécie. É apoiado pela observação de que o número de divisões celulares in vitro em humanos varia inversamente com a idade: quanto mais velho o indivíduo, menos divisões celulares podem ser alcançadas antes da senescência celular e da morte. Em nossa opinião, o relógio celular mediria, portanto, o tempo biológico em número de divisões celulares mitóticas. Os mecanismos listados na Tabela 1 seriam apenas fatores que eventualmente causariam a morte do indivíduo. No entanto, há muitas questões que não podem ser explicadas por esta teoria do envelhecimento dos protozoários, por exemplo, ou pelas grandes diferenças no número máximo de divisões mitóticas entre os vários taxa. Além disso, apenas algumas espécies foram investigadas para determinar se suas células apresentam o limite Hayflick.

Com respeito à questão de como os protozoários envelhecem, acreditava-se que os organismos unicelulares eram potencialmente imortais – isto é, eles devem ter uma capacidade ilimitada de divisão celular para terem sobrevivido tanto tempo. No entanto, estudos recentes sugerem que as divisões podem não ser sempre iguais, de modo que as células filhas resultantes podem apresentar sintomas de envelhecimento e até mesmo sofrer uma morte “natural”. Acontece que isto também se aplica às bactérias (Ackermann et al, 2003).

Na base do nosso próprio trabalho (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) e das ideias de Rubner (1908) e Pearl (1928), apresentámos outra teoria sobre como o relógio celular mede o tempo de modo a controlar o envelhecimento. Temos agora uma grande quantidade de dados sobre o metabolismo energético no homem, nos mamíferos e especialmente nas aves. Semelhante ao tempo de vida, a rotação de energia tem uma relação matemática fixa com a massa corporal global para vários organismos. Também é uma relação exponencial e é, em princípio, a mesma para todas as espécies e para todas as fases de desenvolvimento (Fig. 1B). O metabolismo energético específico da massa (S) em organismos correlaciona-se com a massa corporal (M) de acordo com a equação:

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em que S varia com a quarta raiz da massa corporal (M-0.25). Ao contrário da duração da vida, esta relação é invertida: quanto maior o organismo, menor a sua taxa metabólica. Esta correlação é um fato fisiológico fundamental, testado em milhares de espécies e como na equação , o expoente varia de 0,23-0,27. Como encontrado para a alometria do tempo, é válido não só para a idade adulta, mas também para os estádios embrionário e juvenil das aves. Há apenas uma pequena diferença no coeficiente b entre os taxa, como também foi encontrado na correlação de massa para a duração de vida.

A próxima questão é quanta energia um organismo consome durante toda a sua duração de vida? Usando equações e , podemos calcular o metabolismo específico da massa total TM (J/g) durante a vida útil como produto de A e produção de energia S:

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onde TM é independente da massa corporal e é constante para todos os organismos independentemente da sua vida física (Fig. 1C) porque a e b são constantes para cada taxa. Em outras palavras, a vida fisiológica é expressa em unidades de metabolismo de energia por grama, e é quase idêntica dentro de um táxon animal (Rahn, 1989). Chegamos a uma idade fisiológica fixa, à medida que o organismo trabalha em uma quantidade aproximadamente constante de energia, até que o relógio interno inicia a morte. Naturalmente, é possível encontrar grandes diferenças na duração de vida entre espécies de diferentes tamanhos e em diferentes níveis evolutivos.

Estes achados estão bem estabelecidos com base em dados extensivos de mais de uma centena de espécies. Tal como a taxa metabólica, esta relação é evidentemente válida não só para as aves, mas também para muitos outros organismos, incluindo humanos. Alguns exemplos específicos, além das considerações mais gerais e, portanto, mais importantes acima expostas, ilustram vividamente vários aspectos desta teoria (McKay et al, 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al, 1986). Estas relações podem ser encontradas para mamíferos, répteis e outros animais, e mesmo plantas (Peters, 1983; Calder, 1984), e também para muitos outros parâmetros fisiológicos (Fig. 3, barra lateral e Tabela 2). Nestes e noutros grupos, apenas os coeficientes a e b diferem. No entanto, todos mostram durações aproximadamente iguais de suas fases de vida – e assim têm durações quase idênticas – quando a duração de suas vidas é medida em unidades energéticas.

Podemos, naturalmente, encontrar exemplos e argumentos que contradizem esta teoria (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), mas nenhuma teoria é sem excepções. Por outro lado, uma teoria de tão alta universalidade para todos os organismos vivos não pode ser provada nem desmentida por exemplos que são baseados em muito poucos ou únicos grupos de animais – incluindo os exemplos fornecidos na Tabela 1.

O que há de especial nesta teoria de escopo metabólico máximo? Junto com a reprodução e excitabilidade, o metabolismo é a terceira característica sistêmica básica dos organismos e, portanto, da própria vida. Mas ao contrário das outras duas propriedades, o metabolismo é praticamente idêntico para todos os seres vivos que vivem e respiram oxigénio – incluindo muitas bactérias, organismos unicelulares, plantas e animais – uma vez que todos os organismos aeróbicos utilizam vias metabólicas idênticas com os mesmos intermediários e enzimas para converter a matéria em energia. Não há, portanto, nenhuma diferença de princípio entre um organismo unicelular e os seres humanos ou entre um pássaro e uma árvore. Um sistema tão geral seria, portanto, muito adequado como um temporizador para o tempo de vida. E como todas as vias metabólicas contêm elementos de feedback, não seria excessivamente complicado imaginar um mecanismo fisiológico que mede o tempo em termos da energia que é utilizada.

Praticamente todos os organismos produzem energia nas mitocôndrias, que oxidam os alimentos combinando-os com oxigénio para criar ATP. Estas centrais eléctricas celulares foram provavelmente organismos outrora independentes que se assemelhavam a bactérias, que no decurso da evolução foram ‘incorporadas’ nas células como produtoras de energia e agora vivem em simbiose com a célula ‘hospedeira’. Elas dividem-se independentemente e têm a sua própria substância hereditária. Por muito desenvolvidas que as células se tenham tornado durante milhões de anos de evolução, as próprias mitocôndrias quase não mudaram nada. Independentemente de estarem a produzir energia num simples organismo unicelular ou num mamífero complexo, permaneceram antigas na sua estrutura, bem como na sua função geral. E isto é especialmente importante – mesmo que tenham apenas uma funcionalidade limitada e uma duração de vida limitada. Independentemente do seu organismo hospedeiro, cuja vida aparentemente pode variar acentuadamente em comprimento, como medido em unidades físicas, as mitocôndrias podem produzir apenas uma certa quantidade de energia antes de deixarem de funcionar. A quantidade absoluta de energia que as mitocôndrias podem gerar pode assim, em última análise, definir a duração de vida do organismo hospedeiro. A quantidade de energia que já foi produzida em qualquer momento pode ser adicionalmente informativa sobre os tempos de desenvolvimento fisiológico (esforços despendidos) no passado, porque sínteses particulares requerem sempre quantidades específicas de energia, independentemente do estado evolutivo do hospedeiro. Muitos cientistas em todo o mundo estão agora ocupados a investigar esta teoria mitocondrial do envelhecimento. Ela é mais frequentemente mencionada em relação aos danos à membrana mitocondrial que são causados pelos radicais livres.

Um outro aspecto positivo da teoria do alcance metabólico máximo é que ela é altamente acessível à investigação experimental. A taxa de metabolismo energético seria portanto um parâmetro filogenético, simples e geral pelo qual os sistemas biológicos medem o seu tempo fisiológico geneticamente determinado. Deve no entanto ser reiterado: é apenas uma teoria.