O que significam?
Download da ficha completa sobre os resultados do cfDNA anormal.
O que é rastreio de ADN livre de células (cfDNA)?
cfDNA (também referido como teste pré-natal não-invasivo, NIPT, ou rastreio pré-natal não-invasivo, NIPS) é um teste de rastreio que utiliza algoritmos bioinformáticos e sequenciação da próxima geração de fragmentos de ADN no soro materno para determinar a probabilidade de certas condições cromossómicas numa gravidez. Todos os indivíduos têm o seu próprio ADN livre de células na sua corrente sanguínea. Durante a gravidez, o DNA livre de células da placenta (predominantemente trofoblastos) também entra na corrente sanguínea materna e mistura-se com o DNA livre de células maternas. O ADN dos trofoblastos geralmente reflecte a composição cromossomática do feto.
cfDNA rotineiramente faz a trissomia do cromossomo 21, trissomia do cromossomo 18 e trissomia do cromossomo 13. Triagem para sexo fetal, aneuploidia cromossômica sexual, outras aneuploidias, triploidia e condições específicas de microdeleção também estão disponíveis. As condições incluídas no painel de cfDNA variam de acordo com o laboratório. cfDNA não pode rastrear todos os cromossomos ou condições genéticas.
O que significa um resultado anormal de cfDNA?
Resultados anormais indicam um risco aumentado para a condição especificada. No entanto, um resultado anormal não é diagnóstico e devem ser oferecidos testes confirmatórios aos pacientes através de um procedimento diagnóstico, como amniocentese. Um resultado anormal pode indicar um feto afectado, mas também pode representar um resultado falso positivo numa gravidez não afectada, mosaicismo placentário confinado, mosaicismo placentário e fetal, um gémeo em fuga, uma condição materna não reconhecida ou outra ocorrência biológica desconhecida.
Qual é a diferença entre um resultado “Positivo” ou “Aneuploidy Detected” e uma pontuação de risco “>99%”?
A diferença no relato é específica do laboratório, no entanto todos significam a mesma coisa: há um risco aumentado. Estes resultados representam resultados no cfDNA e podem não representar a composição cromossômica do feto. Uma pontuação de risco >99% não significa que há uma chance maior do que 99% de que a gravidez seja afetada por uma condição. Um “Positivo” ou “Detectado Aneuploidia” não significa que o feto tem uma condição cromossômica definitiva.
Quão preciso é um resultado anormal?
Estes testes são frequentemente anunciados a pacientes e profissionais de saúde como sendo >99% precisos. É importante reconhecer que esta é uma estatística de nível populacional e se aplica a todas as mulheres examinadas. Como a maioria das gravidezes não são afetadas e a maioria dos resultados são de “baixo risco”, este teste é correto 99% do tempo para todas as mulheres. Entretanto, a chance de um resultado de alto risco indicar um feto afetado não é de 99% na maioria dos casos. Para determinar a chance de um resultado de alto risco ser um verdadeiro positivo, é preciso calcular o valor preditivo positivo.
O que é valor preditivo positivo?
O valor preditivo positivo (VPP) é a proporção de resultados positivos que são verdadeiros positivos. Em outras palavras, o PPV responde à pergunta: “Qual é a probabilidade de um resultado anormal de cfDNA significar que o feto tem esta condição?” O VPP depende não só da sensibilidade e da especificidade do teste, mas é altamente dependente da prevalência da condição. Os dados de cinco estudos diferentes que avaliam o VPP do rastreio de cfDNA estão resumidos abaixo.
Como demonstrado por esses estudos, o VPP varia de acordo com a condição, a população estudada e a incidência de uma condição nessa população (o risco a priori), bem como a sensibilidade e a especificidade do exame de VPP de cfDNA. Embora os estudos sustentem que o rastreio de cfDNA tem um VPP superior aos testes de rastreio tradicionais, é importante notar que estes VPP não podem ser universalmente aplicados aos doentes. O VPP será maior para pacientes com maior probabilidade a priori com base na idade ou outros resultados do rastreio; o VPP será menor em mulheres com menor risco a priori. Por exemplo, com tudo o resto igual, o VPP é mais elevado para mulheres aos 40 anos do que aos 20 porque o risco a priori de aneuploidia aumenta com a idade materna.
Como posso explicar estes resultados à minha doente?
Você pode explicar estes resultados de forma semelhante a como explicaria outros testes de rastreio, tendo em consideração que o rastreio por cfDNA tem menos resultados falsos positivos do que o rastreio tradicional. Embora um resultado anormal aumente muito a preocupação, não fornece uma resposta diagnóstica e são necessários mais testes para confirmação. O grau de preocupação é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do rastreio e da prevalência da doença, que pode ser afectada pela condição específica, idade materna, idade gestacional, resultados da ecografia e história familiar.
Por exemplo, uma criança de 44 anos de idade com um aumento da medida da translucência nucal fetal e um resultado anormal de cfDNA para a síndrome de Down, tem uma probabilidade muito elevada de ter um resultado verdadeiramente positivo (porque a prevalência e, portanto, a VPP é elevada nesta população). Compare isso com uma criança de 24 anos com uma ecografia normal e um resultado anormal de cfDNA para a trissomia do cromossomo 13, que tem uma chance menor de ter um resultado verdadeiramente positivo (porque a prevalência e, portanto, o VPP é baixa nesta população). Tal como o rastreio materno tradicional, nem todos os resultados anormais indicam o mesmo grau de risco.
E se também houver achados ultrassonográficos anormais?
Embora os achados ultrassonográficos anormais possam aumentar a suspeita de uma determinada condição, a ultrassonografia não é diagnóstica e deve ser usada como outro instrumento para avaliar o risco. Testes invasivos são necessários para confirmar definitivamente o diagnóstico e auxiliar no aconselhamento genético para avaliação de risco de recidiva, prognóstico e manejo.
Quais são os próximos passos?
Testes confirmatórios via CVS ou amniocentese devem ser oferecidos a todas as mulheres com um resultado anormal de cfDNA. As pacientes que optam por ter CVS para confirmação devem ser aconselhadas quanto às limitações desta tecnologia, já que o mosaicismo placentário confinado pode explicar o cfDNA anormal e pode ser detectado com CVS, especialmente quando se pede a aneuploidia FISH. As células Trophoblastos são a principal fonte de DNA livre de células no sangue materno e são também as células analisadas para a aneuploidia de FISH. O mosaicismo placentário confinado pode causar um resultado anormal de cfDNA e um resultado anormal de CVS FISH e/ou cariótipo. As células analisadas por amniocentese não são tipicamente afectadas pelo mosaicismo placentário confinado, uma vez que derivam principalmente da pele do feto e do tracto geniturinário.
E se minha paciente declinar os testes invasivos?
Se os testes diagnósticos forem recusados, o manejo da gravidez deve ser ditado por achados de ultra-som e indicações maternas. Ecocardiogramas e ultra-sonografias fetal adicionais podem ser considerados quando os resultados do cfDNA são anormais. A avaliação pós-natal por exame físico e/ou cariótipo é indicada após o parto.
Como posso encontrar um conselheiro genético?
Os conselheiros genéticos são profissionais de saúde com formação especializada em rastreio de cfDNA e as complexidades psicossociais que envolvem os testes genéticos e o rastreio. Eles podem ajudá-lo a explicar estes resultados ao seu paciente, ajudar o seu paciente a compreender a condição genética e facilitar uma decisão sobre a realização de mais testes. Um conselheiro genético pode ser localizado usando o link “Find a Genetic Counselor” no site nsgc.org. Você também pode encontrar mais informações sobre condições genéticas individuais e organizações nacionais de defesa para essas condições em www.lettercase.org/prenataltesting/ .
- Wang JC, Sahoo T, Schonberg S, Kopita KA, Ross L, Patek K, Strom CM. Testes pré-natais não invasivos discordantes e resultados citogenéticos: um estudo de 109 casos consecutivos. Genet Med. 2014 Ago 7.
- Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, Craig JA, Chudova DI, Devers PL, Jones KW, Oliver K, Rava RP, Sehnert AJ; Grupo de Estudo CARE. Sequenciação de ADN versus rastreio de aneuploidia pré-natal padrão. N Engl J Med. 2014 Fev 27; 370(9):799-808.
- Choy KW, Kwok KY, Lau ET, et al. Resultados do cariótipo discordante entre os casos positivos de rastreio pré-natal não-invasivo. In: A Paisagem Deslocada dos Testes Genéticos: Approaches and Success Stories, Platform Session, Abstract #19, American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting, Boston, MA, USA, 2013.
- Meck JM, Dugan EK, Aviram A, et al. Rastreio pré-natal não-invasivo: uma perspectiva citogenética. In: Apresentações da Plataforma Oral: Cytogenetics, Abstract #17, American College of Medical Genetics and Genomics 2014 Annual Meeting, Nashville, Tennessee, USA, 2014.
- Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Análise de DNA livre de células para exame não-invasivo de trissomia. N Engl J Med. 2015 Abr 23; 372(17):1589-97.
Fact Sheet for Medical Professionals. Um produto da Sociedade Nacional de Conselheiros Genéticos (NSGC) Grupo de Interesse Especial Pré-Natal, Junho 2015. Endossado pelo American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 10 de junho de 2015, e deve ser interpretado como orientação clínica do ACOG.