Reviews and feature articleImmune checkpoint blockade therapy

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Immune checkpoint checkpoint therapy são moléculas acessórias que ou promovem ou inibem a ativação das células T. Duas moléculas inibitórias, o antígeno citotóxico de linfócitos T 4 (CTLA-4) e a proteína da morte celular 1 (PD-1) programada, receberam grande atenção, pois a inibição da sinalização CTLA-4 ou PD-1 fornece a primeira terapia imunológica que melhora significativamente a sobrevivência dos pacientes com cânceres sólidos metastáticos. A inibição da CTLA-4 ou PD-1 foi estudada e aprovada pela primeira vez em pacientes com melanoma metastático. O bloqueio de pontos de verificação imunológica também é eficiente em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de células renais, cânceres gastrintestinais hipermutados e outros. As respostas imunológicas, quer sejam dirigidas contra infecções ou contra tumores, são divididas em 2 fases: uma fase de iniciação e uma fase de ativação, onde o sistema imunológico reconhece um sinal de perigo e se torna ativado por sinais inatos para combater o perigo. Esta reação é fundamental para o controle de infecções e câncer, mas precisa ser desligada quando o perigo é controlado, pois a persistência desta ativação acaba por causar graves danos aos tecidos. Portanto, cada ativação do sistema imunológico é seguida por uma fase de término, onde as moléculas imunossupressoras endógenas prendem as respostas imunológicas para prevenir danos nocivos. No caso das terapias imunológicas contra o câncer, as abordagens terapêuticas classicamente melhoraram o início e a ativação das respostas imunológicas para aumentar a emergência e a eficácia dos linfócitos T citotóxicos (LTC) contra os cânceres. Em forte contraste, o bloqueio do ponto de controlo imunitário centra-se na cessação das respostas imunitárias através da inibição das moléculas supressoras de imunidade. Assim, previne o término das respostas imunológicas ou mesmo desperta os CTLs que se esgotaram durante uma resposta imunológica. Portanto, o bloqueio dos pontos de verificação imunológica com regulação negativa restaura a capacidade dos CTLs exaustos de matar o câncer que eles infiltram. Além disso, eles levam as células cancerígenas sobreviventes a um estado de dormência ainda mal definido. Como a terapia também desperta CTL auto-reactiva, uma desvantagem da terapia é a indução de doenças auto-imunes específicas de órgãos. A segunda desvantagem é o preço exorbitante do medicamento que retira os pacientes necessitados de uma terapia que foi desenvolvida por pesquisas acadêmicas, o que prejudica o desenvolvimento do tratamento acadêmico e sobrecarrega financeiramente o sistema público de saúde.

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