Tábua I.

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Síndrome	Inheritância	Locus	Gene	Proteína
DMS isolada	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
SGFs familiares de recuperação	AR	1q25	NPHS2	podocin
CNS finlandês	AR	19q13	NPHS1	nefrina
Sinefrina nefrótica recorrente	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	lamina B2
Nail-patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS com surdez	AR	14q24.2

A lista de mutações que podem causar FSGS cresceu dramaticamente na última década (Tabela 1). Quase todas as mutações estão relacionadas com o podócito (Veja Figura 2). O podócito é a barreira final para a filtração glomerular. A membrana cortada entre os podócitos é formada por uma jangada lipídica contendo nefrina que serve como uma importante barreira mecânica para a perda de proteína urinária. Além disso, o podócito é fortemente carregado negativamente repelindo eficazmente a albumina carregada negativamente.

Figure 2.

Uma mutação em NPHS1, que codifica para nefrina leva ao tipo finlandês de síndrome nefrótica congênita. Esta é clinicamente caracterizada por polidrâmnio pré-natal e edema grave, frequentemente ameaçador de vida na infância, com proteinúria muito grave. Códigos NPHS2 para a podocina que serve como âncora proteica para a nefrina. As mutações da podocina geralmente se apresentam com proteinúria na primeira década, mas a doença de início tardio também tem sido descrita. O gene inibidor do tumor de Wilm (WT-1) é crítico para o desenvolvimento e manutenção normal do podócito. As mutações no WT-1 causam a síndrome nefrótica em síndromes que frequentemente também apresentam anormalidades genitais. Denys Drash (pseudohermafroditismo masculino, síndrome nefrótica, e muitas vezes o tumor de Wilm) e síndrome de Frasier (fenótipo feminino em uma criança XY com FSGS e gonadoblastomas) são exemplos disso. Mutações em LAMB2, alfa-actinina-4, TRPC6, NF2 e outros genes também são descritos. Crianças com formas monogênicas de FSGS não respondem à terapia imunossupressora.

Polimorfismos de alto risco na apolipoproteína L1 (APOL1) estão associados com FSGS em crianças afro-americanas, e provavelmente portam doenças mais agressivas.

Existem pelo menos dois mecanismos possíveis para a melhoria da proteinúria por inibidores de calcineurina. Eles bloqueiam a ativação das células T na IL-2. Postula-se que, pelo menos em alguns pacientes, as células T podem estar envolvidas na produção de um fator de circulação (uma linfocina) que causa danos aos podócitos. Isto é melhor demonstrado pela ocorrência quase imediata de proteinúria após o transplante renal em alguns pacientes com FSGS. Outro mecanismo pode ser o efeito mecânico da ciclosporina na estabilização da sinaptopodina, um elemento importante no citoesqueleto dos podócitos.

Embora alguns pacientes com síndrome nefrótica de alteração mínima frequentemente sejam diagnosticados inicialmente como tendo sintomas alérgicos devido ao edema periorbital, uma vez que o edema piora e não responde à terapia e uma análise urinária é obtida, o diagnóstico é inconfundível. A proteinúria distingue o edema da síndrome nefrótica do edema dependente de insuficiência cardíaca congestiva ou doença hepática grave.

A etiologia da síndrome nefrótica de alteração mínima é desconhecida. Há muitos anos especula-se que a SMC está relacionada à ativação das células T, já que a ação dos medicamentos mais eficazes – corticosteróides, agentes alquilantes e inibidores de calcineurina – estão todos, pelo menos em parte, na célula T. No entanto, até agora não surgiram evidências convincentes para esta hipótese. O fato de muitas crianças recaírem após uma infecção viral intercorrente dá algum apoio fraco a esta hipótese.

Proteinúria deve ser confirmada com uma urina de 24 horas para excreção de proteína ou, mais convenientemente, um primeiro espécime de mancha matinal para a relação proteína/cripanina da urina. Um valor <0,2 (mg/mg) é considerado normal e um valor >2 é consistente com a síndrome nefrótica. Deve ser feita uma análise urinária cuidadosa para garantir que não haja elementos formados sugestivos de uma glomerulonefrite inflamatória (por exemplo, gesso de hemácias). A albumina sérica, creatinina, glicose e colesterol devem ser medidos.

O rastreamento das causas secundárias da síndrome nefrótica depende um pouco da situação clínica. Na maioria dos casos, um complemento C3 e um ANA são suficientes na maioria das crianças. Um C3 baixo sugere MPGN ou possivelmente LES. Estudos de hepatite B, C e HIV devem ser obtidos para pacientes de alto risco. Um ANA positivo deve ser confirmado por testes mais definitivos, tais como o ADN anti-doença.

Routina imagiologia normalmente não tem papel no diagnóstico ou terapia da síndrome nefrótica, exceto que a maioria dos centros faz biópsias renais com o auxílio de orientações de ultra-som em tempo real.

Uma biópsia renal é indicada em uma criança com síndrome nefrótica que não respondeu à terapia com corticosteroides ou em uma criança recém-diagnosticada que tem achados clínicos atípicos que sugerem um diagnóstico diferente da doença de mudança mínima responsiva a esteróides. Isso incluiria uma idade maior na apresentação (>12 anos), hipertensão, um sedimento de urina ‘ativo’ (muitas hemácias ou gesso de hemácias), ou insuficiência renal. Uma biópsia renal também é razoável em uma criança assintomática com proteinúria persistente significativa (U/Pc>1,0) na primeira urina matinal.

Veja acima sob síndrome nefrótica de alteração mínima.

O que fazer pela criança com edema persistente

Algumas crianças que não respondem aos esteróides têm edema persistente problemático. Uma atenção cuidadosa à restrição do sódio é essencial. Como estas crianças são quase sempre hipoalbuminêmicas, a terapia diurética deve ser prescrita cuidadosamente para evitar azotemia prerrenal excessiva, que pode levar a lesão renal aguda. Por vezes é útil a infusão de 1 gm/kg de albumina 25% antes da administração diurética (ver abaixo). Isto deve ser feito apenas no hospital por um médico experiente.

Diuréticos de lúpulo na dose de cerca de 1 mg/kg são frequentemente utilizados, por vezes combinados com um diurético de tiazida. A combinação de furosemida e metolazona é reservada para o edema mais resistente. A hipocalemia é uma complicação comum.

Infusão de albumina e furosemida

É usada no hospital para edema grave, como derrame pleural sintomático ou ascite, edema genital grave, ou para ajudar a limpar a celulite em uma área edematosa. Não deve ser usado para tratamento de rotina do edema. Tipicamente, é administrado uma ou no máximo duas vezes a cada 24 horas com uma dose de 1 grama/kg de albumina 25% durante cerca de 4 horas. Furosemida 1 mg/kg i.v. é administrada 2-3 horas na infusão e novamente no final da infusão.

O paciente precisa ser monitorado de perto para hipertensão e hipotensão. O tratamento deve ser continuado apenas até que a indicação de tratamento seja melhorada. A insuficiência renal aguda é uma complicação incomum, mas bem reconhecida. A hipocalemia é comum. Devido aos riscos envolvidos, esta terapia deve ser prescrita somente em consulta com um nefrologista pediátrico.

E quanto à criança com recidivas muito freqüentes de síndrome nefrótica sensível aos esteróides?

Relapsos da síndrome nefrótica ocorrem em 60-70% das crianças com síndrome nefrótica sensível aos esteróides (alteração mínima). Cerca da metade dessas crianças pode ter recidivas frequentes, definidas como mais de duas recidivas em um período de 6 meses. Se a criança está a sofrer efeitos secundários das recidivas frequentes, ou mais frequentemente da prednisona utilizada para tratar as recidivas, então a terapia adjuvante deve ser considerada. Os efeitos secundários mais frequentemente observados são alterações de comportamento, hipertensão, retardamento do crescimento e aumento de peso excessivo. Os efeitos colaterais menos comuns são cataratas subcapsulares posteriores, osteopenia e “fadiga” dos pais devido ao manejo de uma doença crônica.

A terapia adjuvante inclui:

• Ciclofosfamida 1-2 mg/kg p.o. por 8-12 semanas. Isto permitirá uma remissão livre de esteróides de até 2 anos em 70-80% dos pacientes.

• Inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimus). Estes são eficazes na maioria dos pacientes permitindo o afilamento dos esteróides, mas a recidiva imediata ocorre freqüentemente quando estes medicamentos são descontinuados.

• Mycophenolate mofeteil (MMF). Isto é menos bem estudado, mas provavelmente permite uma remissão livre de esteróides em pelo menos metade das crianças desde que a medicação seja continuada.

• Rituximab. O Rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 que esgota as células B. Há evidências crescentes de que a terapia de esgotamento das células B com rituximab pode beneficiar crianças com recidiva frequente ou doença dependente de esteróides, prolongando a remissão e reduzindo a exposição cumulativa aos esteróides.

• Terapia com esteróides de baixa dose contínua ou q.o.d..

Estas terapias são todas potencialmente tóxicas e devem ser prescritas somente em consulta com um nefrologista pediátrico.

Enquanto a criança permanecer sensível aos esteróides, a biopsia renal não é indicada.

O efeito secundário mais comum da terapia prolongada com prednisona para a síndrome nefrótica inclui a fácies Cushingoid e o hábito, alterações de comportamento, hipertensão, retardamento do crescimento e ganho de peso excessivo. Os efeitos colaterais menos comuns são cataratas subcapsulares posteriores, e osteopenia.

Alcalisantes, como a ciclofosfamida, usados em pacientes com recidivas frequentes podem causar leucopenia grave, alopécia transitória, e em doses mais altas a irritação da bexiga. Os efeitos colaterais potenciais a longo prazo do dano gonadal e carcinogênese são preocupantes.

Inibidores de calcineurina requerem uma estreita monitoração dos níveis sanguíneos, já que têm uma estreita relação terapêutica/tóxica. Todos são potencialmente nefrotóxicos e aumentam a pressão arterial e os riscos infecciosos. Efeitos colaterais comuns da ciclosporina incluem hirsutismo e hipertrofia gengival.

Micofenolato pode causar transtorno gastrointestinal, leucopenia e aumento do risco de infecções virais.

Efeitos colaterais do Rituximab incluem reações de infusão e aumento da suscetibilidade à infecção. Há poucos dados, porém, sobre os efeitos a longo prazo do Rituximab.

Patientes com síndrome nefrótica sensíveis a esteróides geralmente têm um bom prognóstico a longo prazo. Apenas cerca de 5-10% eventualmente se tornarão resistentes aos esteróides e terão uma glomerulonefrite progressiva.

Por outro lado, pacientes resistentes aos esteróides freqüentemente progridem para insuficiência renal a uma taxa que varia muito entre diagnósticos patológicos e pacientes individuais.

As formas secundárias da síndrome nefrótica podem surgir como complicação de um processo primário da doença. Infecções virais, como hepatite B e C, HIV e parvovírus B19, podem levar à síndrome nefrótica. Infecções bacterianas, como sífilis secundária e infecções estafilocócicas coagulase negativas de shunts ou próteses, podem causar uma síndrome nefrótica associada ao complexo imunológico. Naturalmente, a síndrome nefrótica pode ser uma característica proeminente na maioria das formas de glomerulonefrite, incluindo glomerulonefrite pósstreptocócica aguda, glomerulonefrite IgA, glomerulonefrite membranoproliferativa, e nefrite membranosa.

Os pacientes com nefrite lúpus sistêmica frequentemente apresentam proteinúria e nefrose marcadas. A síndrome nefrótica pode ser causada por uma síndrome paraneoplásica, especialmente em pacientes com a Doença de Hodgkin. A diabetes melito é a causa mais comum da síndrome nefrótica em adultos idosos, mas é incomum em pediatria.

Como discutido acima, várias mutações afetam a estrutura e ou função do podócito que leva à proteinúria. Alguns dos agentes infecciosos causam uma nefrite imune complexa enquanto o mecanismo de dano de outros patógenos é incerto.

N/A

Não tratada, a síndrome nefrótica levará à anasarca, desnutrição e eventual morte por infecção.

Patientes com doença resistente a esteróides, como FSGS, estão em alto risco de eventual progressão para o estágio final da doença renal que requer diálise e/ou transplante.

Enquanto edematosas, estas crianças estão em risco de infecção, sendo a peritonite bacteriana espontânea a mais preocupante. Esta é uma emergência médica e deve ser diagnosticada (de preferência por torneira peritoneal e cultura) e tratada prontamente. Os organismos mais comuns continuam a ser os estreptococos pneumoniae e a E. Coli. As infecções cutâneas podem progredir rapidamente para celulite numa criança edematosa.

Por causa da perda urinária de factores que inibem a coagulação e possivelmente relacionados com hipovolemia central, os doentes nefróticos em recidiva estão em risco de tromboembolismo. Alguns médicos recomendam doses baixas de aspirina enquanto em recidiva.

Após a criança ter respondido à terapia e não estar mais edematosa, as principais complicações são aquelas relacionadas ao uso prolongado de esteróides, incluindo ganho de peso, fácies cushingoides e hábitos, atraso no crescimento e aumento do risco de infecção.

Análise de possíveis causas genéticas de FSGS pode ser obtida (genetests.org), algumas com base clínica e outras com base em pesquisa. O rendimento de tais investigações é provavelmente maior na infância e na primeira infância. As crianças com história familiar da síndrome nefrótica devem ser avaliadas quanto às causas genéticas.

Com exceção das etiologias infecciosas, não há medidas preventivas conhecidas para diminuir o risco da síndrome nefrótica.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. “Gestão da síndrome nefrótica de início da infância”. Pediatria. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Um método de tratamento da síndrome nefrótica sensível aos esteróides baseado nos padrões de prática dos nefrologistas pediátricos norte-americanos. Há também uma discussão sobre a síndrome nefrótica resistente aos esteróides.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. “Peritonite bacteriana espontânea como característica de apresentação da síndrome nefrótica”. J Saúde da Criança Paediatra. 2013 Dez. pp. 1069-1071. (Uma revisão recente e concisa da peritonite bacteriana espontânea na síndrome nefrótica.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. “Definindo a síndrome nefrótica a partir de uma perspectiva genômica integrativa”. Pediatra Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Revê abordagens genômicas integrativas para classificar a síndrome nefrótica.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. “APOL1-associated glomerular disease among African-American children: a collaboration of the Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) and Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) cohorts”. Transplante de Diálise Nefrológica. Abril 2016. (Dados recentes sobre mutações APOL1 em crianças afro-americanas com doença renal.)

Perguntas contínuas sobre etiologia, diagnóstico, tratamento

A busca de um agente circulante que cause recorrência de FSGS em um transplante renal está em andamento há duas décadas. A rapidez de início da proteinúria em alguns pacientes, especialmente após o transplante renal, indica claramente que um fator circulante deve estar presente, mas vários ensaios promissores não sobreviveram aos testes repetidos.