Abstract
Apesar de a hipercalcemia ser uma complicação metabólica conhecida da sarcoidose, raramente é uma manifestação presente. Hipercalcemia e hipercalciúria de longa duração podem causar nefrocalcinose e insuficiência renal crônica. A insuficiência renal aguda, embora descrita, é também uma apresentação rara de pacientes com sarcoidose. Descrevemos dois pacientes com sarcoidose, que apresentavam hipercalcemia grave e piora da função renal. Os níveis de hormônio paratireoidiano foram adequadamente suprimidos. Isto levou a uma extensa pesquisa da causa da hipercalcemia. Finalmente, após biopsia linfonodal em ambos os casos, o diagnóstico de sarcoidose foi estabelecido, a hipercalcemia resolvida e a função renal melhorou em ambos os casos após a administração de prednisona.
1. Introdução
Apesar de a hipercalcemia ser uma complicação metabólica conhecida da sarcoidose, ela raramente é uma manifestação presente. A hipercalciúria é o defeito mais comum do metabolismo do cálcio com uma prevalência de 50-62% . Embora a hipercalcemia em 11% e cálculos renais em 10% dos pacientes com sarcoidose tenha sido relatada, a hipercalcemia clinicamente significativa é menos freqüente e geralmente assintomática, ocorrendo em menos de 5% dos pacientes. Hipercalcemia persistente não tratada e hipercalciúria podem levar a nefrocalcinose, cálculos renais e insuficiência renal . Relatamos dois casos de sarcoidose, em que a apresentação inicial foi acentuadamente elevada, com níveis séricos de cálcio e insuficiência renal aguda, o que apresentou um desafio diagnóstico.
2. Caso 1
Um homem de 56 anos de idade, caucasiano, foi internado três vezes no hospital em 3 meses por dor abdominal recorrente. Ele a descreveu como uma dor intermitente de cólica, localizada no epigástrio, com alguma radiação para o quadrante inferior esquerdo. Ele também teve náuseas intermitentes, vômitos e diarréia aquosa. A dor foi agravada por estar deitado em posição supina e melhorou com o sentar de pé. Ele negou ter febre, calafrios, ou qualquer outro sintoma associado. Ele também notou sede excessiva e aumento na micção, mas negou disúria ou hematúria. Foi constatado que ele tinha hipercalcemia persistente e insuficiência renal (ver Tabela 1). Uma revisão da sua ficha médica revelou que ele tinha sido internado no hospital duas vezes durante os dois meses anteriores com sintomatologia semelhante. Cada vez que foi observado que ele tinha hipercalcemia (soro de cálcio 13,3 e 13,5 mg/dL, resp.) e insuficiência renal aguda (BUN 44 mg/dL e creatinina 2,1 mg/dL). A eletroforese sérica e de proteínas da urina foram negativas. O nível de 1,25-dihidroxivitamina D foi 69 ng/mL (faixa de referência 22-67 ng/mL), e o nível de PTH obtido simultaneamente foi 6,9 pg/mL (faixa de referência 14-72 pg/mL). Sua história médica passada foi significativa apenas para nefrolitíase. Ele não estava tomando qualquer medicação regularmente. O exame físico revelou pressão arterial de 129/80 mmHg, frequência cardíaca 80/min regular. Ele estava febril e não parecia estar em sofrimento agudo. O seu exame cardiopulmonar não foi notável. O exame abdominal revelou sensibilidade leve na área do epigástrio e quadrante inferior esquerdo sem sinais de guarda ou rigidez. Os sons intestinais estavam activos. A radiografia da série abdominal aguda não mostrou nenhum processo agudo. A investigação laboratorial mostrou hemograma e análise de urina normais. O pico sérico de cálcio foi de 13,5 mg/dL (faixa de referência 8-10 mg/dL) e o cálcio ionizado foi elevado em 1,68 mmol/L (faixa de referência 1,10-1,30 mmol/L). O nível sérico de creatinina foi de 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). Os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D foram elevados e os níveis de hormônio paratireóide (PTH) foram adequadamente suprimidos (ver Tabela 1). O nível sérico da enzima conversora da angiotensina foi elevado em 98 unidades/l (faixa de referência 8-52 unidades/l). Ele foi tratado com hidratação do líquido intravenoso e diurético de laço enquanto a etiologia da hipercalcemia estava sendo procurada, incluindo uma extensa investigação para malignidade oculta e doenças granulomatosas. A radiografia do tórax foi normal. Foram realizadas tomografias do tórax, abdômen e pélvis. A varredura óssea não foi notável. A TC de tórax revelou adenopatia mediastinal sutil (Figura 1), e a biópsia subsequente (Figuras 2(a) e 2(b)) confirmou o diagnóstico de sarcoidose. A terapia com corticosteroides foi iniciada e a hipercalcemia finalmente resolvida, e a função renal também melhorou (BUN 32, creatinina 1,8 mg/dL).
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| *Medido em duas ocasiões diferentes. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(a)
(b)
(a) Biópsia do nódulo linfático (baixa potência). (b) Biópsia do gânglio linfático (alta potência).
3. Caso 2
Uma mulher caucasiana de 59 anos de idade foi acidentalmente notada com hipercalcemia e pressão sanguínea elevada durante a triagem ambulatorial de rotina. Ela afirmou que tinha se sentido bem. Ela negou qualquer histórico de fadiga, náusea, anorexia, constipação, dor muscular ou alterações no sensorium. Ela não se queixou de poliúria ou polidipsia. No entanto, ela afirmou ter bebido 32 a 44 onças de água durante o dia como uma questão de hábito. Ela tinha perdido 6 kg de peso nos últimos seis meses, sem querer. Ela tinha um histórico remoto de nefrolitíase em 1960 e ocasionais dores bilaterais no quadril. Ela também deu um histórico de remoção de uma lesão de pele no nariz, que foi relatada como “benigna”. Ela negou tomar qualquer vitamina ou outros suplementos herbais. Não havia historial familiar de distúrbios endócrinos. Ela não tinha antecedentes de fumar tabaco, consumir álcool, ou uso de drogas ilícitas. Ela não tinha tomado nenhum medicamento. O exame físico revelou tensão arterial elevada de 210/98 mmHg que desceu substancialmente para 146/86 com tratamento. A temperatura oral era de 99,4 F (37,4°C); o pulso tinha um ritmo regular com uma taxa de 80 bpm. Ela estava alerta, orientada, e não parecia estar em sofrimento agudo. Os pulmões estavam limpos para auscultação com esforço respiratório normal. Um murmúrio sistólico de ejeção grau 2/6 foi ouvido sobre a borda esternal esquerda. O abdômen era macio e não sensível à palpação. As forças musculares eram normais e simétricas em todas as extremidades. Anemia normocrómica normocítica com hemoglobina de 9,9 g/dl. O nível sérico de cálcio foi observado como persistentemente elevado durante um período de 6 meses com um pico de 14,0 mg/dL (variação de 11,4 a 14,0 mg/dL). A função renal foi prejudicada com um pico de creatinina sérica de 2,4 mg/dL (intervalo de 1,7-2,4 mg/dL). O BUN variou de 26 a 32 mg/dL. O cálcio na urina durante 24 horas foi elevado em 448 mg e 587 mg medidos em duas ocasiões diferentes (faixa de referência 100-300 mg/ 24 hr). Os níveis de fosfato sérico e 25 níveis de hidroxivitamina D estavam dentro dos limites normais (ver Tabela 1). O nível de PTH foi adequadamente suprimido e o peptídeo relacionado com o PTHrP foi elevado. Suspeitou-se de um diagnóstico de malignidade oculta. A enzima conversora de angiotensina (ECA) foi elevada (ver Tabela 1). As radiografias do tórax e da coluna vertebral foram negativas, bem como a mamografia, biópsia de medula óssea e cintilografia óssea. A avaliação exaustiva não revelou malignidade. A tomografia computadorizada do tórax foi realizada como parte de um trabalho de malignidade, e mostrou adenopatia mediastinal limítrofe na área paraaórtica e pré-traqueal e região subcarinal (Figura 3). A biópsia dos linfonodos confirmou o diagnóstico de sarcoidose (Figuras 4(a) e 4(b)). Com o tratamento com esteróides, a hipercalcemia resolvida (Ca = 9,2 mg/dL) e a função renal também melhoraram (BUN 21,3 mg/dL, creatinina 0,8 mg/dL).
Tórax mostrando linfadenopatia mediastinal.
(a)
(b)
(a)
(b)
4. Discussão
Hipercalcemia é uma entidade clínica comum encontrada hoje em dia por causa da triagem química multicanal de rotina. A causa mais comum de hipercalcemia no ambulatório é o hiperparatiroidismo primário, enquanto que a malignidade é a causa mais comum de hipercalcemia em pacientes internados. Outras causas de hipercalcemia, incluindo a sarcoidose, são relativamente incomuns. Ambos os nossos pacientes apresentaram níveis séricos de cálcio acentuadamente elevados (13,5 e 13,3 mg/dL), e não houve outras pistas clínicas que sugerissem sarcoidose como o diagnóstico. Ambos os pacientes tinham níveis de PTH adequadamente suprimidos, sugerindo que a causa da hipercalcemia não era dependente do hormônio paratireoidiano. O paciente 2 também tinha uma HPP elevada, o que sugeria um aumento da probabilidade de malignidade. Ambos os pacientes foram submetidos a uma pesquisa extensa, mas fútil, de malignidade.
Sarcoidose é uma doença idiopática, multisistémica e granulomatosa. Ela afeta pessoas de todos os grupos raciais e étnicos de todas as idades. A sua incidência máxima é entre 20 e 39 anos. A incidência entre afro-americanos é aproximadamente três vezes maior do que entre americanos brancos e tende a ocorrer mais tarde na vida .
A anormalidade fundamental na sarcoidose envolve a formação de granulomas imunológicos em vários órgãos. O pulmão e os linfonodos intratorácicos são os principais sistemas de órgãos envolvidos, mas todos os órgãos podem ser afetados. Os locais freqüentes de envolvimento extratorácico incluem linfonodos periféricos, olhos, pele e fígado, cada um sendo encontrado em aproximadamente 10-25% dos casos . A sarcoidose comumente se apresenta com as anormalidades detectadas em uma radiografia de tórax (8-60%), mas a apresentação pode variar dependendo de vários fatores, como idade, sexo, raça, duração da doença e os locais de envolvimento. É mais provável que a população europeia se apresente assintomática ou com eritema nodoso, enquanto as apresentações sintomáticas e multiviscerais são comuns nos afro-americanos. Os sintomas iniciais da apresentação incluem sintomas respiratórios em 30% dos casos, sintomas constitucionais como fadiga (27%), perda de peso (28%), febre (10-27%) e eritema nodoso (3-44%). A síndrome de Lofgren é uma forma aguda de doença, consistindo de artrite, eritema nodoso e adenopatia hilar bilateral (9-34%) e apresenta-se de forma diferente em homens e mulheres .
Como mencionado acima, embora a hipercalcemia ocorra em cerca de 11% dos casos de sarcoidose, a hipercalcemia clinicamente significativa é menos comum, e acreditamos que ainda mais rara como a característica de apresentação. Entretanto, não conseguimos determinar com que freqüência é o sintoma apresentador. Da mesma forma, embora a insuficiência renal aguda como característica de apresentação da sarcoidose tenha sido descrita, ela permanece de ocorrência rara .
O mecanismo da hipercalcemia na sarcoidose não é completamente compreendido. Normalmente, os níveis de vitamina D e seu metabolito ativo 1,25-dihidroxivitamina D desempenham um papel importante na manutenção dos níveis séricos de CA++.
Vitamina D deriva da produção endógena de vitamina D na pele ou por ingestão de vitamina D. A vitamina D é hidroxilada para 25 hidroxivitamina D no fígado, que é posteriormente convertida para 1,25-dihidroxi D nos túbulos renais proximais pela enzima 1, α hidroxilase. Esta enzima é fortemente regulada pelo hormônio paratireoidiano (PTH), cálcio sérico e níveis de fósforo .
Em 1939, Harrell e Fisher relataram a ocorrência de hipercalcemia em 6 de 11 pacientes com sarcoidose . Em estudos posteriores, em 1979, Papapoulos et al. e Bell et al. foram dos primeiros a reconhecer que os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D estão elevados em pacientes com sarcoidose. Os altos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D são a provável causa da hipercalcemia, mas a superprodução de citocinas reabsorventes ósseas e PTHrP também pode ter um papel importante. O nível de PTHrP em um de nossos pacientes foi elevado, mas no caso 1 foi normal. Zeimer et al. descreveram dois casos de sarcoidose com hipercalcemia e elevação da PTHrP. Eles também demonstraram que em um estudo arquivístico de 20 biópsias de linfonodos com o diagnóstico patológico de sarcoidose, onde a análise imunohistoquímica detectou HPPR em macrófagos com granulomatos em 17 das 20 biópsias (85%) . A 1 renal, α hidroxilase é ativada por PTH e suprimida por 1,25-dihidroxivitamina D . A enzima macrofágica não é afetada por nenhum desses fatores. Em vez disso, um de seus principais ativadores tróficos é o interferão gama de citocinas. A falta de feedback em resposta ao aumento dos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D leva a uma maior absorção de cálcio no intestino delgado e a um excesso de reabsorção óssea em pacientes com sarcoidose, levando à hipercalcemia.
O diagnóstico de sarcoidose pode ser elusivo, especialmente em populações atípicas, dada a variação da apresentação dos órgãos envolvidos. A hipercalcemia pode ser uma pista para o diagnóstico, especialmente em casos sem sintomas pulmonares ou achados na radiografia de tórax. A sarcoidose deve ser considerada em pacientes com hipercalcemia, níveis baixos de PTH e níveis elevados de calcitriol. Como mencionado acima, hipercalcemia e hipercalciúria de longa data podem causar nefrocalcinose e insuficiência renal. Embora a hipercalcemia grave seja rara na sarcoidose, os pacientes podem apresentar hipercalcemia grave, associada à insuficiência renal, como foi o caso em nossos pacientes.
O tratamento da hipercalcemia devido à sarcoidose está além do escopo deste trabalho. No entanto, ele foi revisto por Conron et al. e Sharma e é discutido aqui apenas brevemente. As opções terapêuticas incluem reidratação, um diurético de loop para promover a secreção de cálcio, e corticosteróides . Os corticosteróides têm sido a terapia de primeira linha no tratamento da hipercalcemia associada à sarcoidose devido à sua eficácia na correção rápida da hipercalcemia.
Prednisona em 20 a 40 mg/dia é a droga de escolha para reduzir a produção endógena de 1,25 dihidroxivitamina D. A instituição de esteróides causa uma diminuição relativamente rápida dos níveis circulantes de 1,25 dihidroxivitamina D e soro de cálcio em 3 a 5 dias . Os pacientes com hipercalcemia leve assintomática devem ser aconselhados a evitar a exposição solar e uma dieta rica em vitamina D e a manter uma hidratação superior a 2 litros por dia. O papel de evitar produtos lácteos e uma dieta pobre em cálcio é controversa, pois há poucas evidências de que afete o equilíbrio de cálcio .
Ketoconazol é uma alternativa para pacientes onde o uso de esteróides é contra-indicado. Ele inibe os sistemas enzimáticos ligados ao citocromo P450 envolvidos na síntese de esteróides, incluindo 25(OH) D3-1a-hidroxilase . A hidroxicloroquina também causa efeitos semelhantes e pode ser usada em pacientes que não toleram cetoconazol ou que desenvolvem testes de função hepática anormais. Metotrexato e azatioprina também podem ajudar a controlar a hipercalcemia, reduzindo a formação de granuloma .
5. Conclusão
Nós relatamos dois pacientes com sarcoidose, onde a hipercalcemia grave associada à insuficiência renal aguda foi a característica incomum de apresentação. Foi somente após extensa investigação que o diagnóstico de sarcoidose foi confirmado. A sarcoidose sem sintomas pulmonares pode representar um desafio diagnóstico, mas deve ser suspeitada em pacientes com hipercalcemia não dependente de para-tiróides. O reconhecimento oportuno e o tratamento adequado da hipercalcemia secundária à sarcoidose devem prevenir o desenvolvimento de nefrocalcinose e insuficiência renal.
Avalores
Os autores agradecem a Jinie Shirey pela preparação deste trabalho e a James Richard, DO por sua ajuda com o material de patologia.