A fisiopatologia da imunoglobulina G4 (IgG4-RD) e as suas manifestações mais comuns, colangite associada à IgG4 (esclerose) e pancreatite auto-imune, permanece largamente desconhecida, mas a IgG4 está presumivelmente envolvida. A IgG4 é um anticorpo promíscuo, que pode ser diretamente patogênico, cumprir um papel protetor, ou pode ser apenas um marcador fortuito de uma resposta inflamatória aberrante. Os anticorpos IgG4 possuem características estruturais e funcionais exclusivas que sugerem efeitos anti-inflamatórios e indutores de tolerância. Ao estudar o papel da IgG4 em outras condições inflamatórias, nomeadamente hipersensibilidade e alergias, doenças auto-imunes e imuno-mediadas, infecções e malignidades, novos conhecimentos podem ser obtidos aumentando a nossa compreensão do papel dos anticorpos IgG4 na IgG4-RD. Os apicultores, trabalhadores de laboratório de animais e indivíduos submetidos a imunoterapia com alergénios possuem elevados níveis séricos de IgG4 específicos do alergénio, que exibem funções imunossupressoras, protegendo o indivíduo de reacções anafiláticas. Nas doenças auto-imunes/imunes mediadas, como o pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo e MuSK-myasthenia gravis, os auto-anticorpos IgG4 são patogénicos. Em relação a doenças malignas como melanoma e colangiocarcinoma ou infecções helmínticas, os anticorpos IgG4 inibem a depuração das células tumorais ou do invasor, respectivamente. Traduzindo estes achados para IgG4-RD, o IgG4 sozinho pode implementar efeitos patogênicos e danos estruturais, mas também pode funcionar como um anticorpo protetor amortecendo os efeitos mais prejudiciais do IgG1 quando dirigido contra os mesmos epitopes. Este artigo é parte de um número especial intitulado: Colangiócitos em Saúde e Doença, editado por Jesus Banales, Marco Marzioni, Nicholas LaRusso e Peter Jansen.