Histamina é um mensageiro químico sintetizado a partir do aminoácido histidina por L-histidina descarboxilase. Tem um papel importante no sistema de imunorregulação e na ligação da inflamação alérgica aguda e crônica a quatro subtipos de receptores H1, H2, H3 e H4, descritos como moléculas transmembranas heptaelétricas que ativam G-proteínas específicas. Estes receptores colocados nas membranas de diferentes comprimentos celulares (mastócitos, células endoteliais, fibras nervosas sensoriais, músculo liso brônquico) causam diferentes ações biológicas: Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, prurido, contracção muscular lisa, espasmo coronário, regulação do ritmo sono-vigília. A interação da histamina com os receptores de H1 leva potencialmente ao aumento da capacidade celular antigênica, liberação de histamina e outros mediadores a partir de mastócitos e basófilos induzindo a expressão da molécula de adesão celular e quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos .

H1-anti-histamínicos foram introduzidos para uso clínico em 1942 e desde então mais de 45 H1-anti-histamínicos estão disponíveis em todo o mundo representando a maior classe de medicamentos utilizados no tratamento de doenças alérgicas . Os anti-histamínicos H1 são classificados funcionalmente em dois grupos: Anti-histamínicos de primeira geração e anti-histamínicos de segunda geração. Os mais antigos, os chamados anti-histamínicos de primeira geração, tais como clorfeniramina, difenidramina, doxepina, hidroxizina após a administração oral ou parenteral são metabolizados no fígado e excretados em grande parte com as urinas. A ação farmacológica ocorre após 30-60 minutos e persiste por cerca de 4-6 horas. Os anti-histamínicos de primeira geração são caracterizados pela fraca selectividade dos receptores e, portanto, correlacionados com efeitos secundários como os anti-muscarínicos, antialfa adrenérgicos e anti-serotoninérgicos . Uma vez introduzidos sistemicamente podem também causar sonolência, sedação e sonolência como consequência de atravessar a barreira hemato-encefálica. Entre as primeiras gerações de anti-histamínicos H1, a clorfeniramina é, ainda hoje, a mais utilizada especialmente para o tratamento de emergência e prevenção de reações alérgicas sistêmicas graves, como anafilaxia devido a reações adversas a alimentos, medicamentos ou himenópteros. A pré-medicação com clorfeniramina também é prescrita em associação com corticosteróides sistêmicos em pacientes com histórico positivo de reações alérgicas graves antes de serem submetidos à cirurgia .

Na década de 1980, foram introduzidos e descritos como não-sedantes os novos anti-histamínicos H1 de segunda geração. Foi demonstrado que os anti-histamínicos de segunda geração H1-anti-histamínicos atravessam a barreira hemato-encefálica em uma extensão significativamente menor do que seus antecessores, diminuindo assim a concentração de H1-anti-histamínicos no nível do sistema nervoso central. Recentemente, foi demonstrado que uma nova H1-anti-histamínica, bilastina, não atravessa a barreira hemato-encefálica por ser um substrato para P-glycoprotein, uma proteína de alto peso molecular, aumentando o perfil de segurança desta droga .

Segunda geração de H1-anti-histamínicos podem ser administrados por via oral, nasal tópica, ocular e cutânea, com uma meia-vida de 24 horas. Foi demonstrado que os anti-histamínicos de segunda geração H1 inibem a inflamação induzida pela alergia, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias TH2 como a IL-4 e a IL-13, bem como de quimiocinas, interferem no recrutamento de eosinófilos na fase tardia da reação alérgica, diminuem a expressão dos receptores de membrana ao nível das células epiteliais nasais e do endotélio vascular. Entre a segunda geração de anti-histamínicos H1, cetirizina, loratadina, levocetirizina, desloratadina e rupatadina podem ser prescritos a pacientes com mais de 2 anos de idade, enquanto fexofenadina, mizolastina, ebastina e bilastina podem ser prescritos apenas a partir dos 12 anos de idade. Os anti-histamínicos tópicos mais utilizados são azelastina (ocular e nasal) e cetofeno (ocular) .

Segunda geração de anti-histamínicos H1 são preferidos em comparação com os da primeira geração, tanto pela sua actividade anti-alérgica e anti-inflamatória como pelo seu bom perfil de segurança . Além disso, estas moléculas foram consideradas eficazes tanto no tratamento de episódios alérgicos agudos como na profilaxia a longo prazo .

Em doentes com rinite alérgica, os anti-histamínicos orais de segunda geração H1 previnem e aliviam a comichão, espirros e rinorreia. As formulações tópicas de H1-anti-histamínicos nasais têm um início de acção mais rápido do que as formulações orais (por exemplo, 15 minutos para a azelastina nasal vs. 150 minutos para a desloratadina oral), geralmente melhorando os sintomas em doentes que não respondem às rinites H1-anti-histamínicas orais e em doentes com rinite vasomotora.

Tendo em conta as evidências fisiopatológicas e clínicas da existência de uma relação entre as vias respiratórias superiores e inferiores, o papel da terapia com H1-anti-histamínicos, como benefício adicional no controlo dos sintomas da asma em doentes com rinite alérgica concomitante, tem sido discutido .

H1-anti-histamínicos são utilizados em doentes com urticária, diminuindo a comichão e reduzindo o número, tamanho e duração das pás e das crises. Cetirizina e levocetirizina são relatadas para reduzir a urticária aguda em crianças pequenas, atópicas. Em geral, a segunda geração de anti-histamínicos H1 (cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, bilastina e rupatadina) reduz os sintomas e melhora a qualidade de vida em pacientes com urticária crônica. Nesses pacientes, a dose padrão uma vez por dia é geralmente eficaz, mas tem sido sugerido em pacientes com urticária crônica não responsiva aumentar progressivamente a dose até quatro vezes, devido ao seu perfil de segurança .

Oral H1-anti-histamínicos para o tratamento da dermatite atópica ainda está em discussão, pois a coceira tem uma patogênese complexa, que não está ligada apenas à liberação de histamina. Recentemente foi relatado que o componente predominante da coceira na dermatite atópica é mediado por receptores PAR-2, presentes em queratinócitos e em outras células da pele e ativados por proteases. Além disso, o uso tópico de H1-anti-histamínicos também não é indicado devido ao possível risco de absorção sistêmica através da pele ou a ocorrência de alergia de contato. Portanto, o uso de H1-anti-histamínicos no tratamento da dermatite atópica não é recomendado .

Anti-histamínicos da primeira geração H1 também são sugeridos como um tratamento diário prolongado e duradouro para mastocitose cutânea e sistémica de modo a melhorar a saúde destes doentes .

H1-anti-histamínicos também podem ser administrados em situações especiais como a gravidez e amamentação. Na gravidez há evidência documentada de segurança apenas em relação aos anti-histamínicos de segunda geração H1. Cetirizina, loratadina e bilastina parecem apresentar um perfil de segurança superior a outros anti-histamínicos de segunda geração, também durante o aleitamento materno. Estes medicamentos podem ser usados ou a pedido, se os sintomas ocorrerem ocasionalmente, ou por um período prolongado, pelo menos 60 dias, no caso de rinite perene ou urticária crónica .

Topical ocular H1-anti-histamínicos, tais como cetofeno ou azelastina, podem ser usados em doentes com conjuntivite alérgica, melhorando a comichão, eritema, lacrimejamento e edema. As formulações oftálmicas têm um início de acção rápido (3-15 minutos) e melhoram também os sintomas nasais .

H1-anti-histamínicos, portanto, mesmo que tenham sido introduzidos na segunda metade do século passado, ainda são considerados actualizados para o tratamento de reacções alérgicas agudas ou crónicas e para a sua profilaxia .

Even no terceiro milénio o único parenteral H1-anti-histamínico disponível é a clorfeniramina, um anti-histamínico de primeira geração. O papel actual dos anti-histamínicos H1 de segunda geração, que ultrapassaram os da primeira geração, é de primeira escolha para o tratamento de reacções alérgicas, tanto IgE como não IgE mediadas, enquanto que novos usos possíveis destas moléculas também em doenças não alérgicas são esperados com base no papel predominantemente anti-inflamatório que visa o sistema imunitário . Outros estudos devem também destacar o papel desempenhado pelos anti-histamínicos dirigidos contra outros receptores, em particular nos receptores H3 e H4.

H1-anti-histamínicos devem, portanto, ser considerados de grande atualidade, especialmente os de primeira geração, devido ao seu uso múltiplo atual, alta eficácia e padrões de segurança.

Conhecimento

Este manuscrito é da Prof. Luisa Ricciardi e Dra. Stefania Isola na memória do seu mentor Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) que costumava fazer apresentações orais sobre H1-anti-histamínicos.

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