Abstract
Modalidades de tratamento do linfoma gástrico difuso grande de células B primário (PG-DLBCL) têm mudado significativamente durante as últimas décadas. No entanto, foram relatadas informações limitadas sobre as tendências dos resultados clínicos dos pacientes com PG-DLBCL. Aqui, realizamos uma análise retrospectiva usando o banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) para comparar as tendências de sobrevida dos pacientes com PG-DLBCL de 1973 a 2014. Os pacientes foram divididos em 2 eras com base no ano de diagnóstico em relação à imunoterapia com o rituximab anticorpo anti-CD20 que foi aprovado em 1997 e se tornou um medicamento amplamente utilizado em 2000. Houve uma melhora significativa na sobrevida dos pacientes com PG-DLBCL diagnosticados na era 2001-2014 () em relação aos pacientes diagnosticados na era 1973-2000 (), com taxas de sobrevida global de 53% e 47% em 5 anos, respectivamente (). A análise multivariável revelou que a era 2001-2014 (FC = 0,892, ) estava associada a menor mortalidade e que pacientes de idade mais avançada, raça negra, estágio avançado e sexo masculino estavam associados a mau prognóstico. Embora os resultados do PG-DLBCL tenham melhorado significativamente com o tempo, são necessárias terapias mais eficazes para que os pacientes mais velhos possam melhorar ainda mais sua sobrevida.
1. Introdução
Linfoma gástrico difuso gástrico primário de grandes células B (PG-DLBCL) é o linfoma extranodal não-Hodgkin (NHL) mais comum. Os pacientes com este tipo de linfoma tendem a se apresentar em estágio limitado e têm um prognóstico relativamente favorável . Estudos iniciais favoreceram a gastrectomia radical como a primeira opção no manejo do PG-DLBCL como seu papel no diagnóstico, estadiamento e tratamento desta doença . Entretanto, com o recente avanço da técnica diagnóstica, a disponibilidade de regimes quimioterápicos mais agressivos e a preocupação com as complicações causadas pela ressecção gástrica, a cirurgia foi substituída pela quimioterapia e radioterapia no tratamento do PG-DLBCL. Vários investigadores chegaram mesmo a sugerir que a cirurgia deveria ser omitida, pois constataram que a sobrevida global (SO) do grupo não cirúrgico não era inferior à do grupo cirúrgico. Suas observações sugerem que a quimioterapia em combinação com ou sem radiação pode ser preferida.
O rituximab anticorpo anti-CD20 foi testado para o tratamento de linfomas de células B no final dos anos 90 e aprovado pelo FDA em novembro de 1997. A adição de rituximab a regimes de quimioterapia como o CHOP melhorou o resultado de muitos subtipos de pacientes com NHL de células B, resultando em 10% a 30% de benefícios de sobrevivência. Entretanto, não está claro se rituximab poderia melhorar a OS de pacientes com PG-DLBCL, já que os resultados controversos de diferentes estudos de uma única instituição.
Embora mudanças significativas nas estratégias de tratamento do PG-DLBCL, incluindo uma diminuição na cirurgia, disponibilidade de regimes de quimioterapia mais intensivos e aplicação de rituximab, tenham ocorrido nas últimas duas décadas, o impacto dessas mudanças na sobrevida dos pacientes ainda não foi elucidado. Utilizando o banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER), este estudo teve como objetivo comparar as mudanças nos resultados clínicos do PG-DLBCL durante as duas últimas eras (1973-2000 e 2001-2014) nos Estados Unidos, para identificar qual subgrupo em termos de sexo, raça, estágio e idade poderia ser mais afetado, e avaliar a diferença de resultados relatados na literatura publicada em relação aos achados deste estudo.
2. Métodos
2,1. Fonte de dados
A fonte de dados para este estudo foi da base de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do National Cancer Institute, nos Estados Unidos. O SEER é um programa que coleta e publica dados de incidência, tratamento e sobrevivência ao câncer a partir de registros de câncer de base populacional, representando aproximadamente 28% da população dos EUA. Os 18 registros no SEER-18 incluem aproximadamente 25% da população branca, 26% da população negra, 38% da população hispânica, 44% da população de índios americanos e do Alasca (A/PI), 50% dos asiáticos e 67% dos havaianos/ilhas do Pacífico. Estes 18 registros SEER incluem Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, the Alaska Native Tumor Registry, Louisiana, e Utah.
2.2. Study Cohort
O banco de dados SEER usa a terceira edição da Classificação Internacional de Doenças para Oncologia (CID-O-3) para classificar a histologia e topografia do câncer. Os pacientes com PG-DLBCL neste estudo foram identificados usando os códigos do CID-O-3 para histologia (9680 linfoma de células B grandes difusas, NOS e 9684, linfoma maligno, B grande, difuso e imunoblástico) e anatomicamente localizados no estômago (código topográfico do CID-O-3: C16).
Para este estudo, incluímos pacientes com PG-DLBCL diagnosticados entre 1973 e 2014. Extraímos diretamente informações do PG-DLBCL incluindo ano de diagnóstico, idade ao diagnóstico, raça/etnia, estágio clínico, sexo, cirurgia dirigida, recodificação de radiação, tempo de sobrevida e estado vital, usando o software SEER∗Stat. Os pacientes foram divididos em dois grupos era baseados no ano do diagnóstico, 1973-2000 ou 2001-2014. A era recente deveria refletir a diminuição do uso da cirurgia, aplicação de regimes quimioterápicos muito mais intensos, disponibilidade de rituximab e avanço nos cuidados de suporte. O impacto da era na sobrevivência foi estratificado ainda mais por idade (<60 anos e ≥60 anos), raça (branca, preta e outras), sexo (masculino e feminino) e estágio da doença (limitado, Ann Arbor I e II, avançado, e Ann Arbor III e IV). Como a informação do estágio só estava disponível após 1983 para a DLBCL, o impacto da era na sobrevivência baseada no estágio é, portanto, restrito a 2 períodos de tempo: 1983-2000 e 2001-2014. As variáveis de era do diagnóstico, idade, raça, estádio e sexo foram submetidas a análises univariadas e multivariadas para avaliar o seu valor prognóstico sobre a sobrevivência. Apenas os casos com informação de raça e estágio conhecidos foram incluídos na análise multivariada.
2,3. Análise estatística
Análise estatística foi realizada utilizando o software SEER∗Stat 8.3.5 e Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram traçadas e o teste de log-rank foi utilizado para comparar a diferença de sobrevivência. Análise multivariada usando modelos de risco proporcional Cox foi usada para determinar o impacto da era do diagnóstico, raça, idade, sexo e estágio da doença na sobrevivência. Um valor < 0,05 foi considerado como estatisticamente significativo f.
3. Resultados
3,1. Características do Paciente e Tendências de Tratamento
De 1973 a 2014, um total de 7051 pacientes PG-DLBCL foram registrados no banco de dados do SEER. Destes, 2865 casos foram diagnosticados durante o período 1973-2000 e 4186 casos foram diagnosticados no período 2001-2014. As características dos pacientes das duas eras são mostradas na Tabela 1. Os casos de PG-DLBCL analisados neste estudo continham 3944 (55,9%) homens e 3107 (44,1%) mulheres. A maioria dos pacientes (5692, 80,7%) era branca, 528 (7,5%) eram negros e 793 (11,2%) eram de outras raças. As informações de estadiamento só estavam disponíveis para os pacientes diagnosticados após 1983. Entre os pacientes com estágio conhecido da doença, 4184 casos (59,3%) estavam em estágio inicial (definido como Ann Arbor estágios I e II) e 1962 casos (27,8%) estavam em estágio avançado (definido como Ann Arbor estágios III e IV) PG-DLBCL.
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A análise exclui valores desconhecidos ou em falta.
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Análise das informações de tratamento de pacientes disponíveis no banco de dados SEER revelou mudanças perceptíveis nas estratégias de tratamento do PG-DLBCL durante as últimas décadas. O uso da cirurgia diminuiu de 70,3% no período de 1973-1980 para menos de 10% no período de 2011-2014, enquanto a radioterapia diminuiu de 36,4% no período de 1973-1980 para menos de 20% no período de 2011-2014 (Figura 1). A combinação de quimioterapia e imunoterapia tornou-se o tratamento principal para o PG-DLBCL nos últimos anos.
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3.2. Resultados clínicos
A sobrevida global (SO) de 5 anos para toda a população PG-DLBCL foi de 51%. Como mostrado na Figura 2, a SO de 5 anos de pacientes diagnosticados na era 2001-2014 foi de 53%, representando uma melhora significativa em relação à da era 1973-2000 (47%, ).
Age parece ter um grande impacto na sobrevida dos pacientes independentemente da era. Melhoras nas taxas de sobrevivência nas duas eras foram observadas apenas em pacientes com menos de 60 anos de idade, com OS de 5 anos melhorando de 56% para 68% (Figura 3(a)). Nenhuma melhora na sobrevida global foi observada em pacientes com 60 anos de idade ou mais (Figura 3(b)).
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Avaliação da sobrevida do paciente revelou uma tendência de melhora em todas as raças na era 2001-2014 (Figura 4), embora em algum grupo racial, tal melhora não tenha alcançado significância estatística devido ao pequeno número de casos. Os resultados globais para os pacientes da raça negra permaneceram relativamente pobres em comparação com outras raças, mesmo dentro da era recente. A melhora na sobrevivência foi observada em pacientes do sexo masculino com doenças limitadas e em estágio avançado (Figura 5). O estágio permanece intrinsecamente associado à sobrevida, mesmo dentro da era mais recente. Indivíduos com doença de estágio limitado tinham um risco de morte menor do que os pacientes com estágio avançado. Curiosamente, a melhora na sobrevida global foi observada principalmente em pacientes do sexo masculino (Figura 6).
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3.3. Análise Univariada e Multivariável
Análise Univariada identificou doença diagnosticada na era recente (2001-2014), idade mais jovem e estágio limitado foram associados com melhor sobrevida, e raça negra foi associada com má sobrevida (Tabela 2). Na regressão multivariada de Cox (Tabela 2), os pacientes diagnosticados na era recente tinham menor risco de morte em comparação com a era anterior (2001-2014 versus 1973-2000): FC = 0,892 (0,836 a 0,952)). Pacientes com mais de 60 anos, raça negra, estágio avançado e machos foram associados a SO inferior (Tabela 2). Estes resultados foram consistentes com os da análise univariada.
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4. Discussão
As modalidades de tratamento para PG-DLBCL passaram da cirurgia como um pilar da terapia para uma abordagem mais conservadora usando imunochemoterapia sistêmica com ou sem radioterapia nas últimas décadas. A eficácia da abordagem terapêutica de conservação gástrica atual é igual ou superior à da ressecção gástrica. Neste estudo baseado na população, relatamos pela primeira vez que, ao longo das 2 eras, a sobrevida global de 5 anos melhorou de 47% na era 1973-2000 para 53% na era 2001-2014 para toda a população de pacientes PG-DLBCL registrados no banco de dados SEER. Esta melhora foi mais significativa na raça branca, idade mais jovem e pacientes do sexo masculino.
A melhora da SO em pacientes com PG-DLBCL pode ser atribuída às novas modalidades de tratamento e à melhoria dos cuidados de suporte. O estudo não randomizado do Grupo Alemão de Estudo Multicêntrico mostrou que a taxa de sobrevida em 5 anos foi comparável entre o grupo não cirúrgico e o grupo cirúrgico em pacientes com DLBCL extranodal. Como tal, a gastrectomia para PG-DLBCL não é recomendada exceto em emergências como sangramento grave ou perfuração. Atualmente, a consolidação de radiação seguida por quimioterapia com ou sem rituximab para doença em estágio inicial e sistêmica é aceita pela maioria dos clínicos. A adição de rituximab ao regime de quimioterapia como CHOP foi confirmada para melhorar significativamente a sobrevida geral em pacientes com NHL agressivo de células B. No entanto, se a terapia contendo rituximab pode traduzir um benefício de sobrevivência em PG-DLBCL permanece controversa. Olszewski et al. relataram que adicionar rituximab à CHOP poderia melhorar a sobrevida de pacientes mais velhos com DLBCL extranodal e reduzir a morte relacionada à linfoma para DLBCL do trato gastrointestinal. No entanto, Sohn et al. descobriram que a adição de rituximab não teve impacto nos resultados dos pacientes com PG-DLBCL . Jang et al. também relataram que a adição de rituximab ao regime CHOP não produz benefício em pacientes com DLBCL extranodal primária, embora os locais extranodais específicos não tenham sido especificados .
Um achado importante em nosso estudo é a melhora significativa na sobrevida em pacientes com menos de 60 anos. A razão mais provável é que pacientes jovens têm melhores chances de receber quimioterapia intensa e tratamento medicamentoso novo. Entretanto, os resultados globais para pacientes com menos de 60 anos continuam insatisfatórios. Mesmo na era recente, a sobrevida global de 5 anos foi de apenas 68%. Infelizmente, os resultados para pacientes com 60 anos ou mais foram muito inferiores, com apenas 42% de sobrevida 5 anos após o diagnóstico na era 2001-2014.
As disparidades raciais em pacientes com DLBCL já foram relatadas anteriormente . Nosso estudo mostrou piores resultados em pacientes da raça negra em comparação com a raça branca e outras raças. As possíveis explicações poderiam ser que os pacientes negros com DLBCL eram mais propensos a apresentar fatores prognósticos desfavoráveis no diagnóstico: doença em estágio avançado, sintomas B e sítios extranodais . Uma menor taxa de tratamento e o início retardado do tratamento também poderiam contribuir para um mau resultado clínico .
Com respeito ao sexo, os pacientes do sexo masculino mostraram uma melhora significativa na sobrevida. O mecanismo subjacente era em grande parte desconhecido. Uma explicação possível poderia ser as mudanças no estilo de vida como a cessação do tabagismo.
O estágio é um fator prognóstico independente da DLBCL. Entretanto, vale a pena notar que a sobrevida global de 5 anos no banco de dados SEER foi de apenas cerca de 56% para pacientes em estágio inicial na era recente, o que é inferior ao relatado em estudos clínicos de uma única instituição. No ensaio fase III randomizado do Southwest Oncology Group (SWOG), a sobrevida em 5 anos foi de 82% para pacientes em estágio inicial tratados com 3 ciclos de CHOP em combinação com RT e de 72% para pacientes que receberam 8 ciclos de CHOP. Um estudo japonês fase II que avaliou o tratamento não cirúrgico para o estágio inicial do PG-DLBCL mostrou uma SO de 2 anos de 94%. Na era do rituximab, Tanaka et al. relataram uma OS de 3 anos de 90% para pacientes com doença localizada e 64% para pacientes com estágio avançado . Os possíveis fatores que contribuem para a discrepância entre os resultados da análise SEER e os estudos de uma única instituição incluem as deficiências intrínsecas associadas à análise SEER. As informações relativas ao regime de tratamento específico e ao tempo de tratamento não estão disponíveis no banco de dados do SEER. Isso dificulta a determinação da proporção de pacientes PG-DLBCL que realmente receberam rituximab e outros regimes de quimioterapia. A falta de revisão centralizada da patologia e de revisão centralizada da imagem poderia levar a um diagnóstico patológico uniforme e ao estadiamento dos pacientes em diferentes registros do SEER-18. Essas limitações provavelmente contribuem para a discrepância descrita acima.
Sem dúvida, os dados do SEER com mais de 7000 casos de pacientes com PG-DLBCL mostram que o estágio e a idade permanecem como fortes fatores prognósticos. As disparidades raciais nos resultados ainda existem. Embora tenha sido observada melhora na sobrevida nas duas eras, os pacientes mais velhos ainda apresentavam prognóstico ruim. Apesar da melhora significativa na sobrevida na era recente, a sobrevida global permanece insatisfatória para os pacientes com PG-DLBCL. Abordagens terapêuticas mais eficazes são necessárias para melhorar ainda mais o resultado clínico dos pacientes com PG-DLBCL.
Dados Disponibilidade
Os conjuntos de dados analisados durante o presente estudo estão disponíveis no repositório SEER e podem ser obtidos em: https://seer.cancer.gov.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.
Contribuições dos autores
Pan-pan Liu e Yi Xia contribuíram igualmente para este trabalho.
Conhecimento
Este trabalho foi apoiado por subsídios do Programa de Ciência e Tecnologia de Guangzhou, China (não. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (nos. 81502573 e 81600154), e Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (no. 16ykpy20).