A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) é causada por mutações que afetam a estrutura e função dos nervos periféricos, que controlam o movimento e a sensação.
Os genes defeituosos podem causar degeneração tanto das fibras nervosas (axônios) quanto da bainha de mielina (a camada rica em gordura que isola as fibras nervosas) dos nervos periféricos. Isto prejudica a condução dos sinais nervosos entre o cérebro e as extremidades, causando atrofia muscular e redução da sensação.
Os vários tipos e subtipos de CMT são classificados com base nos genes que são mutantes, a forma como a doença é herdada, a velocidade da condução nervosa, a idade de início da doença, o nível de gravidade da condição, os sintomas clínicos e o local do dano do nervo periférico.
Os diferentes tipos de doença CMT são CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX e DI-CMT.
CMT1
CMT1 é o tipo mais comum de CMT, sendo responsável por cerca de dois terços de todos os casos. É causado por defeitos genéticos que danificam a bainha da mielina que cobre os nervos e por isso é comumente referido como CMT desmielinizante.
Os sintomas característicos incluem fraqueza muscular e atrofia e sensação reduzida, particularmente nas extremidades (pés, pernas, mãos e antebraços).
CMT1 é ainda dividido em subtipos de A a F de acordo com os quais os genes são mutantes.
CMT1A
É o subtipo mais comum de CMT1 causado por uma duplicação do gene PMP22 no cromossomo 17, que codifica a proteína periférica da mielina 22, um componente crítico da bainha da mielina. A superexpressão do PMP22 perturba a estrutura e função da bainha da mielina.
CMT1B
CMT1B é o segundo subtipo mais comum de CMT1. É causado por mutações no gene MPZ no cromossomo 1 que codifica para a proteína mielina zero (P0), que é outro componente crítico da bainha da mielina.
Outros subtipos de CMT1
Outros subtipos raros de CMT1 incluem CMT1C (defeitos no gene LITAF), CMT1D (defeitos no gene ERG2), CMT1E (defeitos no gene PMP22), e CMT1F (defeitos no gene NEFL).
CMT2
CMT2 é causado por defeitos nos genes que têm papéis importantes na estrutura e função dos axônios dos nervos periféricos. CMT2 é comumente referido como CMT axonal.
CMT2 é tipicamente herdado de forma autossômica dominante, embora em alguns casos possa ser autossômica recessiva.
Os sintomas no CMT2 são semelhantes aos do CMT1, mas há maior variabilidade na idade de início e grau de incapacidade. CMT2 é menos comum que CMT1.
CMT2 foi ainda subdividido em subtipos baseados nos genes mutantes.
Subtipos de CMT2
CMT2A é o subtipo mais comum de CMT2 e é causado por defeitos no gene MFN2 que codifica a mitofusina 2, uma proteína envolvida na fusão das mitocôndrias celulares.
Outros subtipos menos comuns de CMT2 incluem CMT2B (defeitos no gene RAB7); CMT2C (defeitos no gene TRPV4); CMT2D (defeitos no gene GARS); CMT2E (defeitos no gene NEFL); e CMTTT 2I (defeitos no gene MPZ).
Simplesmente, CMT 2J (defeitos no gene MPZ); CMT2K (defeitos no gene GDAP1); CMT2L (defeitos no gene HSPB8); CMT2O (defeitos no gene DYNC1H1); CMT2P (defeitos no gene LRSAM1); e CMT2Z (defeitos no gene MORC2).
CMT3
É também conhecida como doença de Dejerine-Sottas. É um tipo grave de CMT precoce. É rara e perturba a bainha da mielina, resultando em atrofia muscular grave, fraqueza e problemas sensoriais que começam na primeira infância. O CMT3 não é mais uma designação útil já que esta doença é agora atribuída às mutações genéticas responsáveis pelo CMT1A (gene PMP22); CMT1B (gene MPZ); CMT1D (gene EGR2); ou CMT4 (gene PRX).
CMT4
É também um tipo raro de CMT que afeta a bainha da mielina. Ele começa na primeira infância e os pacientes perdem a capacidade de andar com o tempo. Geralmente é herdada de forma autossômica recessiva.
CMT-X
CMT-X é causada por mutações no gene GJB1, localizado no cromossoma X, que codifica para uma proteína chamada connexin-32. Esta proteína é expressa em células de Schwann – as células envolvidas na produção da bainha da mielina – e forma canais entre as células de Schwann e a bainha da mielina. Pensa-se que a proteína connexin-32 anormal prejudica a formação de canais e a subsequente camada de mielina, causando a doença CMT. Ela é herdada de uma forma ligada ao X.
MT intermédia dominante
Há um grupo final de doença CMT chamada CMT intermédia dominante (DI-CMT), que toma o seu nome da velocidade de condução nervosa (VCN), que é considerada intermédia. As biópsias nervosas de pacientes com DI-CMT têm mostrado tanto degeneração axonal quanto desmielinização. Mutações dominantes nos genes DNM2, MPZ e YARS estão associadas com DI-CMT tipos B, D e C, respectivamente.
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