Debate entre as opções de tratamento do estágio inicial até o papel atual da quimioterapia
Por Alice Goodman
Março 10, 2020
Com a disponibilidade de uma série de agentes direccionados eficazes para o tratamento da leucemia linfocítica crónica (CLL), coloca-se a questão de saber se a quimioterapia ainda tem um papel no tratamento desta malignidade. Na Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) de 2019 & Exposição, os especialistas da CLL Susan M. O’Brien, MD, e Stephan Stilgenbauer, MD, debateram este tópico – assim como várias outras questões-chave no tratamento de pacientes com este tipo de leucemia – numa sessão de contraponto chamada “Is Chemotherapy for CLL on Life Support”. Na sua maioria, ambos os especialistas estavam de acordo, mas algumas diferenças na abordagem podem refletir perspectivas americanas vs europeias/alemãs.
Susan M. O’Brien, MD
Stephan Stilgenbauer, MD
Dr. O’Brien é Diretor Associado para Ciência Clínica, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Califórnia. Dr. Stilgenbauer é Professor na Universidade de Ulm e Universidade de Saarland, Alemanha.
Doença Assintomática
Testes necessários para CLL?
Dr. O’Brien: Há duas maneiras de olhar para isto. Se o paciente estiver assintomático, pode-se argumentar que os resultados do teste não levariam ao tratamento. Para pacientes com CLL assintomática, ainda usamos “assistir e esperar”, e os resultados dos testes não mudariam isso. A razão para a obtenção dos testes seria para o valor prognóstico. Os pacientes com CLL podem ter resultados diferentes, e muitos pacientes vão querer saber o que esperar no futuro. Sem os testes, você não pode dizer o que esperar.
Dr. Stilgenbauer: Diretrizes para CLL assintomática em estágio inicial recomendam nenhum teste necessário, pois não há decisões de tratamento a serem tomadas. No entanto, a maioria dos pacientes quer a citogenética, e esta informação pode informar as nossas estratégias de tratamento futuras. O estado de mutação da IGHV pode diferenciar os pacientes em um estágio inicial que terão um bom resultado. Eu argumentaria que não devemos tomar decisões de tratamento nesta fase, mas seria ótimo informar os pacientes sobre genômica (por exemplo, del del) e estado de mutação da IGHV.
E se o paciente tem doença mutante da IGHV?
Dr. O’Brien: Ninguém aqui estaria inclinado a tratar esse paciente. Você trata essa doença quando ela causa um problema. A CLL comutativa de IGHV é frequentemente indolente, e a maioria dos pacientes são assintomáticos. A mediana da idade no momento do diagnóstico é de 70 anos, e os pacientes podem morrer de outras causas.
Você pode pensar que esta posição vai contra todo o paradigma do tratamento do câncer, mas na LCE, o início precoce de terapias mais antigas neste cenário, em comparação com o relógio e a espera (em ensaios aleatórios) não mostrou diferença na sobrevida; um terço dos pacientes assintomáticos pode nunca precisar de tratamento.
“Ninguém aqui estaria inclinado a tratar um paciente com LCE comutada por IIGHV. Você trata essa doença quando ela causa um problema”.
– Susan M. O’Brien, MDTweet this quote
Doença Sintomática
O paciente está a 5 anos do diagnóstico e tem sido tratado com observação activa. Os sinais e sintomas incluem um baço palpável e um nó axilar direito, agravamento da fadiga, e uma infecção sinusal. Neste ponto, que testes você pediria?
Dr. O’Brien: Embora não houvesse nenhuma anomalia de hibridação in situ fluorescente (FISH) na apresentação, poderia haver uma mudança na citogenética. Eu gostaria de um painel de FISH, particularmente para del(17p) e avaliação do estado da mutação P53. Se estas mutações estiverem presentes, então eu não trataria este paciente com quimioterapia.
Dr. Stilgenbauer: Eu não poderia concordar mais. Se encontrarmos uma deleção de 17p ou uma mutação TP53, o paciente terá um resultado pior do que se não o tivesse feito, particularmente quando tratado com quimioterapia.
Decisões de tratamento baseadas em mutações genéticas
Que tratamento você daria a um paciente de 62 anos saudável sem deleção de 17p e mutação TP53 que tem doença mutada por IGHV?
Dr. O’Brien: Eu escolheria fludarabine/cytarabine/rituximab (FCR). Temos um estudo randomizado comparando ibrutinib/rituximab com FCR em pacientes mais jovens, sem deleção de 17p. Sobrevida livre de progressão é superior com ibrutinib/rituximab na análise de intenção de tratamento e em pacientes elegíveis.1
É importante notar que o resultado difere pelo estado de mutação da IGHV, e temos visto o benefício em pacientes com IGHV não mutada até agora. Pacientes com HIGV não mutada têm uma sobrevida livre de progressão muito mais curta com quimioterapia. Até o momento, não há diferença entre ibrutinib/rituximab e FCR na sobrevida livre de progressão para pacientes com o gene da IGHV mutante.
I’m very swayed by the long-term data with FCR. Os pacientes tratados com FCR que sofreram mutação do gene IGHV têm uma sobrevida livre de progressão favorável a longo prazo; há um platô na curva de sobrevida livre de progressão em cerca de 60% aos 11-16 anos. Se o paciente se torna mínimo residual de doença (DRM) negativo, esse percentual sobe para 80%. Eu acredito firmemente que alguns pacientes são curados após a RMC. A capacidade de tolerar o regime é importante. Neste cenário, a RCF é o caminho a seguir.
Dr. Stilgenbauer: Estes dados são de um ensaio de um braço no MD Anderson, um centro altamente especializado. Apenas uma minoria de pacientes com CLL que necessitam de tratamento têm IGHV mutante e a cura não pode ser assumida, pois há um padrão contínuo de recidivas tardias. O estudo controlado randomizado ECOG1912 mostrou mais mortes com FCR do que ibrutinib/rituximab, principalmente devido à progressão da CLL. Tolerabilidade é melhor com ibrutinib/rituximab-neutropenia, trombocitopenia, anemia, infecção e febre neutropenica são significativamente mais comuns com FCR.2
Dr. O’Brien: Os dados do estudo são interessantes, pois as mortes foram de CLL.
A próxima pergunta é, quem são esses progressores iniciais? Outras anomalias moleculares podem ser capazes de identificá-las. Se eles sofrem progressão da doença, por que morreram e não receberam outros tratamentos? A verdadeira questão é se o ibrutinibe irá produzir o mesmo platô de sobrevivência sem progressão que o FCR. Precisamos de um acompanhamento mais longo para determinar que.
Teste de DRM
O paciente recebeu seis ciclos de DRM e é DRM-doença na conclusão da terapia. O teste de DRM é importante?
Dr. Stilgenbauer: Embora eu seja a favor das análises laboratoriais, não recomendaria o teste de DRM na prática clínica de rotina. Não há qualquer evidência de que mudaríamos o tratamento com base no estado da DRM. Isso não deve ser feito fora dos ensaios clínicos.
“Embora eu seja a favor das análises laboratoriais, eu não recomendaria o teste de DRM na prática clínica de rotina”.
– Stephan Stilgenbauer, MD>
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Dr. O’Brien: Nós sabemos claramente que o status de DRM é importante e o status de MRD-negativo prevê melhores resultados. Entretanto, pode-se argumentar que fora de um ensaio clínico, não há razão para obter o teste. A razão é que, para os pacientes que não são portadores de DRM, nós não temos uma estratégia. Sabemos que eles não terão uma remissão tão durável, mas não sabemos o que fazer nesse momento para convertê-los em DRM-undetectáveis. A única razão para fazer o teste é que, se um paciente é MRD-positivo após o tratamento com FCR, eu não quero oferecer falsas esperanças de que eles não tenham probabilidade de recair, pois eles são.
Opções de tratamento para pacientes mais velhos
Um novo paciente que tem 74 anos de idade precisa de tratamento. Ele tem IGHV mutante, PEIXE normal, um bom estado de desempenho, e é considerado como tendo doença de risco favorável. Como você o trataria?
Dr. O’Brien: Baseado no estudo iLLLUMINATE, houve uma diferença dramática na sobrevida livre de progressão favorecendo ibrutinib/obinutuzumab vs clorambucil/obinutuzumab em pacientes não tratados com CLL: a sobrevida mediana livre de progressão não foi alcançada no braço do ibrutinib vs 19 meses no braço de controle. Pacientes com IGHV (alto risco) não tratados tiveram resultados ainda piores no braço de controle.3
O ensaio ALLIANCE inscreveu pacientes mais velhos não tratados com CLL e comparou ibrutinib mais ou menos rituximab vs bendamustine/rituximab.4 Ambos os braços contendo ibrutinibe tiveram sobrevida significativamente melhor sem progressão do que bendamustina/rituximab.
Eu nunca uso bendamustina/rituximab; eu uso FCR para a possibilidade de sobrevida pronunciada a longo prazo, sem progressão e uma fração de cura. Entretanto, isso é muito menos relevante em um paciente de 74 anos; em um paciente tão velho, independentemente do estado de mutação, eu preferiria dar um regime que não estivesse associado com mielossupressão e um risco aumentado de infecção. Pacientes mais velhos tornam-se descondicionados tão rapidamente se tiverem uma infecção. A minha própria escolha é um regime de não-quimioterapia. O Ibrutinibe tem o melhor resultado e é a minha primeira escolha.
Dr. Stilgenbauer: No ensaio ELEVATE TN (acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe versus clorambucil com obinutuzumabe) apresentado no ASH 2019, houve um benefício marcado no braço do acalabrutinibe. O acompanhamento é curto, com pouco mais de 2 anos.5
Apesar da oportunidade de cruzamento, há uma tendência para uma vantagem de sobrevivência global com uma nova terapia. É melhor ter uma opção livre de quimioterapia na linha de frente.
O ensaio multicêntrico III CLL 14 inscreveu 432 pacientes não tratados com CLL com “doença ativa” e comparou clorambucil/obinutuzumab vs venetoclax/obinutuzumab.6 Os eventos adversos não foram muito diferentes entre os braços. O venetoclax/obinutuzumabe permitiu uma sobrevida sem progressão significativamente melhor do que o clorambucil/obinutuzumabe. Os pacientes com IGVH não mutada foram os mais beneficiados, mas os pacientes com IGVH mutada também se saíram melhor no braço venetoclax/obinutuzumabe. Eu optaria pela nova combinação de tratamento.
Como você trataria um paciente com 62 anos de idade e com del(17p)?
Dr. O’Brien: Até recentemente, a resposta era ibrutinib. Estes pacientes se dão mal com a quimioterapia. No entanto, apenas cerca de 5% dos pacientes com CLL previamente não tratados têm del(17p).
Dr. Stilgenbauer: Nesta população, a quimioterapia não é uma opção. Eu diria que além dos inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), agora também temos outras opções disponíveis, incluindo venetoclax/obinutuzumab, com base no estudo CLL14.
Adesão Paciente
O paciente foi tratado com ibrutinibe inicial. Você usa cuidados de suporte durante o tratamento com agentes orais? Você tem algumas dicas sobre aderência?
Dr. O’Brien: Eu não uso cuidados de apoio com antibióticos profiláticos. Não tenho grandes ideias sobre como fixar a aderência. Minha única estratégia é perguntar quantas doses o paciente perdeu, e não se ele perdeu alguma dose. Essa formulação pode tornar mais aceitável para eles admitir que perderam doses.
Dr. Stilgenbauer: durações mais curtas de tratamento têm um benefício teórico para a aderência. Eu não usaria medidas profiláticas na definição da linha de frente. No entanto, com agentes novos, temos de estar atentos às interacções medicamentosas. Precisamos prestar atenção à possibilidade de infecções invasivas com inibidores de BTK e seguir as informações da prescrição com relação à síndrome de eletrólise tumoral e hidratação com venetoclax.
O paciente inicial (em forma e jovem sem deleção de 17p/TP53 e com mutação do IGHV mutante) está em remissão há 56 meses após a RCP. Não há sintomas, mas a contagem de leucócitos está começando a aumentar, e o paciente tem trombocitopenia.
Dr. O’Brien: Se a única indicação foi trombocitopenia, pense na trombocitopenia imune como a causa subjacente. Se você suspeitar disso e tratá-la, talvez não precise tratar a doença subjacente. Se o paciente não tem muita doença, eu então observaria e esperaria, monitorando por mais doença.
Dr. Stilgenbauer: Qualquer desenvolvimento ou agravamento da citopenia devido à CLL pode justificar o tratamento. Acompanhar o paciente e verificar a contagem de células sanguíneas.
A poucos meses depois, a contagem de plaquetas caiu. Digamos que este paciente não teve trombocitopenia imune.
Dr. O’Brien: RESONATE foi um estudo randomizado em LTC recidivante ou refratário que comparou ibrutinibe vs obinutuzumabe; ibrutinibe foi administrado até doença progressiva.7 (O protocolo foi posteriormente alterado para permitir cruzamento.) Uma diferença dramática foi observada a favor do ibrutinibe na população total e em pacientes de alto risco. Por linhas de terapia prévia, os melhores resultados foram com apenas uma terapia prévia. Na era atual de novos agentes, ninguém daria quatro linhas prévias de terapia antes de dar uma terapia direcionada.
Dr. Stilgenbauer: O ensaio fase III MURANO comparou venetoclax/rituximab vs bendamustine/rituximab, com venetoclax limitado no tempo por 2 anos. A bendamustina prévia era permitida se a duração da resposta fosse superior a 24 meses.8 A grande maioria dos pacientes tinha recebido terapia prévia baseada em fludarabina. Em um seguimento médio de 4 anos, uma diferença dramática na sobrevida sem progressão favoreceu o venetoclax/rituximab. Os pacientes estiveram fora da droga por uma mediana de 22 meses. Ainda mais notável é a diferença na sobrevida global: a sobrevida global de 4 anos foi de 85% com venetoclax/rituximab contra 67% com bendamustine/rituximab.
Não há papel para a quimioterapia no ambiente recidivado. Vemos taxas mais elevadas de neutropenia com venetoclax/rituximab, mas pneumonia e infecções não são mais comuns.
Relapso após tratamento com Ibrutinibe
O paciente recebeu ibrutinibe e subsequentemente recaiu.
Dr. O’Brien: Suspeito que esta possa ser a transformação de Richter devido ao nível acentuadamente elevado de desidrogenase láctica. Uma biópsia é usada para determinar isso, mas as células são frequentemente misturadas com as células CLL, e você pode perder a transformação. É aqui que a tomografia por emissão de pósitrons (PET) é útil. Ela ajuda a identificar um nó quente para a biópsia. Normalmente, isto irá mostrar a transformação, mas você ainda precisa da biópsia, já que uma minoria significativa de pacientes com um nódulo linfático quente na tomografia PET pode ter infecções como causa. Nós tendemos a ver transformação no início com ibrutinibe.
“Se um paciente experimenta a progressão da doença no início do ibrutinibe, isso deve desencadear a suspeita da transformação de Richter”.
– Susan M. O’Brien, MDTweet esta citação
Em retrospectiva, alguns pacientes inscritos nos primeiros ensaios de ibrutinibe foram para a transformação de Richter, e isto ocorreu cedo. Estes pacientes tinham a probabilidade de ter uma transformação oculta antes do tempo e foram encontrados transformados quando não responderam bem ao ibrutinibe. Se um paciente experimenta uma progressão precoce da doença no ibrutinibe, isso deve desencadear suspeita da transformação de Richter.
Dr. Stilgenbauer: Os dados são escassos em pacientes que recaem após o ibrutinibe ou idelalisib.
Dr. O’Brien: Há uma quantidade razoável de dados que apoiam o uso do venetoclax em pacientes que são refratários ao ibrutinibe ou idelalisibe. Existem agora dados emergentes que sugerem que se você escolher o venetoclax antes do ibrutinibe, os pacientes responderão ao ibrutinibe na recidiva.
E se o paciente receber ibrutinibe e venetoclax? Que tratamento você usaria na terceira linha?
Dr. O’Brien: Minha sensação seria evitar a quimioterapia. Talvez os inibidores PI3K, mas os dados sugerem que eles não são muito eficazes. A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico está chegando, mas ainda não foi aprovada.
Dr. Stilgenbauer: A maioria dos estudos inclui pacientes cuja doença falhou em responder à quimioterapia e passou a agentes novos. Agora os pacientes recebem novos agentes na linha de frente, então estamos vendo pacientes cuja doença falhou em responder à venetoclax e ibrutinibe, mas não tinham quimioterapia prévia, e isto ainda pode ser uma opção. Contudo, a esperança é combinar agentes novos neste cenário e não usar quimioterapia.
Dr. O’Brien: Estamos claramente a caminhar para combinações de agentes novos para recidivas ou refratários CLL.
Role of Chemotherapy
Qual é o papel actual da quimioterapia na CLL?
Dr. O’Brien: Ainda discuto o uso de FCR, incluindo os prós e os contras do uso de quimioterapia nesse cenário. As discussões eram mais fáceis quando apenas tínhamos ibrutinibe contínuo vs quimioterapia limitada no tempo. Agora temos o venetoclax limitado no tempo. A forma como apresentamos a informação aos pacientes importa. Eu não usaria quimioterapia no cenário recaído.
Dr. Stilgenbauer: Depois de usar novos agentes, pode haver um papel para a quimioterapia na terceira ou mais alta linha de terapia. O lugar onde a quimioterapia pode ter um papel na linha de frente da terapia é o paciente com IGHV-mutated CLL e sem mutação del(17p) TP53, onde você pode discutir quimioterapia versus um agente novo como opções.
Dr. O’Brien: As nossas observações devem ser tomadas no contexto de uma situação ideal em que os pacientes têm acesso a todos os tratamentos. Isso depende do país. Nos Estados Unidos, você tem muitas opções, mas isto não é universal.
DISCLOSURE: Dr. O’Brien recebeu honorários da AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics, e Vaniam Group; atuou como consultor ou assessor da AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics, e Vaniam Group; recebeu financiamento de pesquisa institucional da Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals, e TG Therapeutics; e foi reembolsado por despesas de viagem, hospedagem ou outras despesas pela Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology, e Regeneron. Dr. Stilgenbauer recebeu honorários da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; foi consultor ou assessor da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; participou de um gabinete de oradores da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; recebeu financiamento de pesquisa da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; e foi reembolsada por AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche pelas despesas de viagem, alojamento ou outras despesas.
1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabine, cyclophosphamide, e rituximab tratamento alcança sobrevivência a longo prazo livre de doença em leucemia linfocítica crônica mutada por IGHV. Sangue 127:303-309, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab ou quimioterapia para leucemia linfocítica crônica. N Engl J Med 381:432-443, 2019.
3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab no tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crónica (iLLLUMINATE): Um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto, fase III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.
4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: regimes de Ibrutinib vs quimioimunoterapia em pacientes mais velhos com CLL não tratada. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.
5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Estudo fase III do acalabrutinibe combinado com obinutuzumab ou sozinho vs obinutuzumab mais clorambucil em pacientes com leucemia linfocítica crónica ingénua de tratamento. 2019 Reunião Anual da ASH & Exposição. Abstrato 31. Apresentado em 7 de dezembro de 2019.
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8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab em leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.