As micoses broncopulmonares alérgicas são um tipo de doença pulmonar alérgica, semelhante mas mais grave que a asma não complicada, causada por uma resposta imunitária dominada por Th2 e uma inflamação granulocêntrica broncocêntrica provocada pelo crescimento endobrônquico de fungos filamentosos em indivíduos com defeitos de defesa inatos do hospedeiro (principalmente pessoas com asma alérgica grave ou fibrose cística); sem tratamento, leva a danos estruturais progressivos . O âmbito deste problema, contudo, só foi reconhecido recentemente .
Em >90% dos casos, Aspergillus fumigatus é o agente fúngico causador; a aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) tem sido reconhecida como uma entidade clínica distinta desde os anos 50. Há mais de 35 anos, os cursos de meses de glucocorticosteróides orais (OGCS) têm sido a base do tratamento com ABPA, com base em estudos precoces não controlados que demonstram respostas clínicas, radiográficas e imunológicas quase universais. No entanto, nenhum estudo controlado foi realizado nesta modalidade de tratamento primário, pelo que a dose e a duração dos cursos de OGCS foram deixadas para o estudo clínico – e a experiência acumulada – e de erro.
Por razões que permanecem pouco claras, a ABPA parece ser mais prevalente no sul da Ásia do que em muitas outras regiões do mundo; recentemente, investigadores liderados por Ritesh Agarwal do Instituto de Pós-Graduação em Educação e Pesquisa Médica em Chandigarh, Índia, que cuidam de uma coorte excepcionalmente grande de pessoas com ABPA, empregaram um regime de OGCS com doses mais altas e exposições mais longas do que o comumente utilizado, esperando prolongar a duração da fase de remissão da ABPA . Agora, Agarwal et al. completaram um ensaio randomizado, controlado e aberto de dois regimes de OGCS na ABPA, como relatado neste número do European Respiratory Journal.
Além dos elogios por conduzir um dos poucos ensaios controlados publicados sobre o tratamento com ABPA, vários aspectos cautelosos deste ensaio merecem ser comentados. Primeiro, foram estudados apenas casos novos e inéditos de tratamento que apresentavam ABPA aguda, de modo que a aplicabilidade a ABPA recaída ou crônica (dependente de esteróides) não é clara. Em segundo lugar, a terapia concomitante com outros agentes potencialmente ativos no ABPA foi excluída (mais sobre este tópico em breve). Terceiro, a coleta de dados sobre os efeitos adversos do OGCS foi incluída, mas não abrangente em seu escopo. Quarto, apenas a ABPA em asmáticos foi estudada, portanto os resultados não podem necessariamente ser aplicados à fibrose cística. Finalmente, os critérios de seleção restringem a generalização geral do estudo, assim como o subaproveitamento do tamanho da amostra, impulsionado tanto pelo atrito do sujeito do estudo quanto pela superestimação do desenho da diferença do efeito do tratamento entre os dois regimes OGCS, que foi derivada de dois estudos prévios da prevalência de ABPA dependente de esteróides que foram publicados 20 anos à parte de centros em diferentes continentes. No entanto, a principal descoberta, que a eficácia do regime de dose mais baixa foi semelhante à do regime de dose mais alta, enquanto os efeitos colaterais dos esteróides foram reduzidos, é importante, na medida em que os danos causados pelo tratamento excessivo da ABPA podem ser reduzidos com base nos resultados deste estudo. O regime de dose mais baixa empregado por Agarwal et al. é muito semelhante ao amplamente empregado na Europa, América do Norte e outros lugares.
Este estudo levanta a importante questão de como o progresso no tratamento do ABPA deve ocorrer, dado o grande número de relatos de casos e séries, mas a escassez de estudos controlados. Em primeiro lugar, é necessária uma melhor averiguação dos casos, particularmente em pacientes com asma que são frequentemente tratados sem um índice adequado de suspeita de risco ABPA . Como o diagnóstico continua a ser um processo complexo, uma abordagem diagnóstica mais simples continua a ser uma necessidade não satisfeita. Recentemente, um ensaio de ativação basofílica específico para A. fumigatus foi considerado um teste de diagnóstico robusto em ABPA associado à fibrose cística, mas requer especialização em citometria de fluxo e processamento rápido, bem como um estudo mais aprofundado da utilidade do ABPA asmático. Mesmo com métodos de diagnóstico melhorados, o agrupamento de pacientes através de estudos multicêntricos parece ser um componente necessário para melhorar a viabilidade, bem como a generalidade dos ensaios controlados.
Outras abordagens ao tratamento com ABPA para complementar ou substituir o OGCS têm sido objecto de crescente interesse e escrutínio, mas são claramente necessários mais ensaios controlados. A GCS intravenosa mensal de alta dose de “pulso” pode reduzir ainda mais a toxicidade dos esteróides enquanto mantém ou mesmo melhora a eficácia em relação à OGCS convencional ?
O que dizer da terapia antifúngica? O uso de agentes azólicos antifúngicos orais com alta atividade contra A. fumigatus ganhou amplo uso em ABPA e é recomendado como tratamento de segunda linha tanto na asma como na fibrose cística. No entanto, as revisões têm enfatizado a fraqueza da evidência para a segurança e eficácia dos azóis, com apenas dois ensaios pequenos, de curto prazo, aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo em ABPA asmático, e nenhum em fibrose quística ABPA . A monoterapia azótica pode ser considerada uma alternativa viável ao OGCS? Quanto tempo devem ser utilizados os azóis? Em que fase(s) do ABPA? É necessária a monitorização de fármacos terapêuticos? Qual o risco das interacções medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 3A4, particularmente com determinados agentes glucocorticosteróides sistémicos e inalatórios? Quão ameaçador é o problema emergente de resistência ao Aspergillus azole ? Felizmente, algumas destas questões estão agora a ser abordadas em ensaios controlados do tratamento com azole ABPA pelo grupo Chandigarh. Um ensaio randomizado e aberto está comparando a OGCS à monoterapia com itraconazol oral (www.clinicaltrials.gov número identificador NCT01321827), outro OGCS ao voriconazol oral (NCT 01621321) e um terceiro monoterapia com OGCS à terapia combinada com OGCS-itraconazol (NCT0244009). Estes estudos devem contribuir muito para compreender o papel adequado dos azóis na ABPA.
Existem potenciais abordagens alternativas ao tratamento antifúngico que evitem efeitos sistémicos, resistência aos azóis e interacções medicamentosas? A anfotericina B inalada tem sido explorada como um tratamento ABPA com resultados variados em estudos não controlados. A falta de estudos controlados também está sendo abordada em um estudo de Chandigarh comparando a anfotericina B deoxicolato nebulizado combinado com um GCS inalado à monoterapia inalada com GCS na manutenção da remissão de ABPA (NCT01857479); um estudo randomizado, mono-cego e controlado da anfotericina B nebulizada em manutenção da remissão também está em andamento na França (NCT02273661).
Finalmente, o sucesso do omalizumab (anticorpo monoclonal anti-IgE) em melhorar o controle da asma alérgica moderada severa tem levado a um grande interesse e a um rápido aumento do uso do ABPA, geralmente realizado como um agente de distribuição de esteróides, com relatos praticamente unânimes de redução das necessidades de esteróides e exacerbações em estudos não controlados publicados . No entanto, uma recente revisão da Cochrane concluiu corretamente que o uso de omalizumab não pode ser confortavelmente recomendado na ausência de dados válidos de estudos controlados. Infelizmente, uma tentativa multicêntrica patrocinada pela indústria de um estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado em fibrose cística APBA (NCT00787917) foi encerrada precocemente devido a problemas de inscrição e retenção, quase certamente relacionados a um regime de dose absurdamente irrealista (600 mg injetados diariamente durante 6 meses). Na verdade, a dosagem de omalizumab no mundo real na ABPA pode ser abordada usando um cálculo de dose resultando em um regime de tratamento quase convencional. Assim, foi recentemente publicado um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em asmáticos adultos com ABPA usando um desenho cruzado e um regime de dose de 750 mg mensais, validando a literatura não controlada: trabalhos omalizumab . Validação de eficácia similar em um ensaio controlado com ABPA para fibrose cística é garantida.
Devido à sua complexidade de diagnóstico e tratamento, o ABPA continua sendo uma doença difícil de controlar e acarreta toxicidade perturbadora dos esteróides. Como é comum na medicina, as aventuras em alternativas há muito tempo têm apimentado a cena, com um viés de publicação esperado para resultados favoráveis e padrões fracos de evidência, e assim a solidez de ensaios controlados bem concebidos ainda é onde, como Willie Sutton disse dos bancos, você precisa ir para conseguir o dinheiro.