INTRODUÇÃO

Trimetilaminúria ou síndrome do cheiro a peixe é uma metabolopatia rara caracterizada por um defeito no sistema enzimático hepático da flavinmonooxigenase 3 (FMO3). Em indivíduos saudáveis, a enzima hepática reoxidase a trimetilamina (TMA) ao composto inodoro trimetilamina N-óxido (TMANO).

A excreção massiva de TMA na urina, suor, ar exalado e outras secreções corporais não é tóxica, mas confere um intenso odor corporal de peixe. As consequências clínicas desta condição são de natureza psicossocial, resultantes da rejeição social dos pacientes e da falta de explicação para os seus sintomas. Muitos desenvolvem distúrbios de personalidade, obsessão com a higiene corporal, distúrbios de ansiedade e síndromes depressivas graves1 . Os primeiros sintomas aparecem na infância, mas provavelmente a ignorância médica, juntamente com a falta de conhecimento do paciente, muitas vezes relutante em consultar, é a principal causa do atraso no diagnóstico.

A confirmação do diagnóstico é simples, e é realizada pela quantificação da urina de TMA e TMANO2. Actualmente não existe tratamento etiológico, mas a eliminação controlada da dieta dos alimentos ricos em colina e TMANO, que são os principais precursores dietéticos da TMA, reduz consideravelmente os sintomas e os pacientes melhoram consideravelmente a sua qualidade de vida.

CASO CLÍNICO

Uma mulher de 30 anos de idade que tinha sofrido desde a infância de odor corporal, que descreveu como sendo semelhante ao cheiro de peixe. Este sintoma foi exacerbado pela ingestão de peixes marinhos, ovos e leguminosas. Ele tinha consultado várias vezes sem obter uma resposta para o seu problema. Quando chegou ao nosso centro, ela tinha pesquisado na internet e estava ciente da existência desta desordem. O paciente não tinha um histórico pessoal de interesse. O exame físico foi normal e foram descartados distúrbios hepáticos e renais.

Com a suspeita clínica de um caso de trimetilaminúria primária, contatamos o Laboratório de Pediatria e Neurologia da Universidade de Radboud em Nijmegen (Holanda), um centro de referência na Europa para trimetilaminúria, onde foi realizado um estudo bioquímico da urina. Duas amostras de urina foram submetidas, antes e 12h após a ingestão de 300mg de peixe marinho fresco (teste de sobrecarga) e a concentração de TMA e TMANO foi quantificada por espectroscopia de ressonância magnética. A concentração de TMA na amostra de urina basal foi de 30 |imol/mmol creatinina (normal:

μmol/mmol creatinina) juntamente com concentrações indetectáveis de TMANO, que é o diagnóstico de trimetilaminúria. Após a sobrecarga de peixes, um aumento da TMA para 210μmol/mmol creatinina e TMANO para 210μmol/mmol creatinina foi observado (tabela 1).

Após confirmação bioquímica, um estudo genético foi solicitado e mostrou uma mutação previamente não descrita. A região codificadora do gene FMO3 foi analisada por eletroforese de gradiente de desnaturação e as anormalidades encontradas foram caracterizadas por seqüenciamento de DNA fluorescente. O paciente foi considerado homozigoto para a variante T307P (c.919A>C) no exon 7 do gene FMO3.

De acordo com as preferências do paciente, foi projetada uma dieta normocalórica controlada por colina, com ingestão adequada de carboidratos, gorduras e proteínas de alto valor biológico (0,8g/kg). Foi adicionado um complexo vitamínico rico em ácido fólico e riboflavina. Ela foi reavaliada aos 3 meses, com clara melhora dos sintomas.

DISCUSSÃO

Trimetilaminúria é um excelente exemplo de como a genética pode interagir negativamente com a dieta. Esta rara condição causada por um defeito no metabolismo da TMA foi descrita pela primeira vez por Humbert et al3 em 1970. A TMA é uma amina terciária altamente volátil, que transmite um odor desagradável a urina, suor e outras secreções corporais. O TMA é derivado do metabolismo intestinal dos alimentos ricos em colina, lecitina, carnitina e TMANO. Em condições normais, 95% da TMA sofre a oxidação N no fígado mediada pela enzima FMO3, que a converte em TMANO, um composto inodoro que é excretado na urina4 (fig. 1). Embora sejam reconhecidas variações étnicas na capacidade oxidativa da enzima5, pacientes com trimetilaminúria não degradam a TMA para TMANO e há excreção maciça de trimetilamina não oxidada. A enzima FMO3 também está envolvida no metabolismo do nitrogênio e na desintoxicação de outras aminas endógenas, tiramina, nicotina e drogas como antidepressivos tricíclicos e ranitidina4.

A incidência estimada desta condição é de 1 caso por 40.000 pessoas, já que 1% da população em geral poderia ser portadora deste defeito4-6. Apenas 3 casos foram publicados em Espanha7-9 (pesquisa bibliográfica realizada sem limitar a data de início a Janeiro de 2009, usando os termos em inglês e espanhol: “trimethylaminuria”, “trimethylamine”, “fish odour syndrome”, “flavinmonooxygenase 3”). Em vista destes dados, é claramente uma doença subdiagnosticada.

Trimetilaminúria primária é uma doença autossômica recessiva devido à mutação do gene FMO3 localizado no braço longo do cromossomo 110,11. O gene é altamente polimórfico; pelo menos 40 mutações foram descritas, isoladamente ou em combinação, que estão associadas com maior ou menor atividade da enzima, tornando possível que indivíduos com a doença desenvolvam formas mais ou menos severas. Os casos mais graves de trimetilaminúria têm as mutações P153L e E305X12,

As formas secundárias de trimetilaminúria são devidas a lesão renal ou hepática13,14. Além disso, foram descritas formas transitórias relacionadas a fatores que modificam a capacidade oxidativa da enzima: infecções virais, imaturidade do sistema oxidativo (prematuros), inibidores enzimáticos, excesso de precursores dietéticos de TMA4 (dieta enriquecida com colina, problemas renais ou hepáticos, microflora intestinal alterada, aumento da absorção intestinal) e fatores hormonais1,15 (episódios de trimetilaminúria durante a menstruação). Estas formas intermediárias ou transitórias geralmente ocorrem em indivíduos heterozigotos6,

As consequências clínicas são definidas no nome coloquial da doença: “síndrome do cheiro a peixe”. Os primeiros sintomas da trimetilaminúria primária aparecem na infância, após a introdução de alimentos ricos em colina e TMANO. Os pais relatam frequentemente que o seu filho “não cheira como um bebé”. O cheiro é exacerbado em situações de transpiração excessiva, como febre e exercícios intensos, durante a menstruação e uso de contraceptivos orais15. Todos os autores concordam que o odor corporal tem um impacto devastador na vida pessoal, social e profissional dos pacientes – muitos desenvolvem hábitos de higiene compulsiva para disfarçar o odor – juntamente com distúrbios psicossociais, ansiedade, síndromes depressivas e até mesmo tentativas de suicídio1,16. Não se sabe se estes sintomas podem ser atribuídos ao metabolismo patológico da tiramina e de outros neurotransmissores que são substratos da enzima FMO34. Além disso, o metabolismo do nitrogênio comprometido está associado à hipertensão e ao aumento do risco cardiovascular2,

Na maioria dos casos, o diagnóstico é atrasado em média 10 anos8 devido ao desconhecimento médico do distúrbio e ao adiamento da consulta por medo de ser culpado por má higiene. Embora seja um defeito autossômico recessivo, não ligado ao sexo, é diagnosticado com maior freqüência nas mulheres, o que poderia ser devido à influência de fatores hormonais ou que as mulheres toleram menos bem os sintomas. Os diagnósticos diferenciais incluem vaginose bacteriana, infecções do trato urinário, dimetilglicinúria e doença hepática ou renal17.

Confirmação diagnóstica é obtida pela determinação bioquímica da relação TMANO/(TMA + TMANO) da urina2. Esta proporção é drasticamente reduzida em pacientes homozigotos, mas requer um teste de sobrecarga (600mg de TMA) para distinguir indivíduos saudáveis de pacientes heterozigotos6,

O estudo do genótipo molecular torna possível detectar a mutação associada a esta doença. No caso apresentado, a mutação T307P (c.919A>C) produz a substituição do aminoácido arginina por glicina na estrutura primária da proteína FMO3. Esta é uma mutação não descrita anteriormente.

No momento não há tratamento etiológico, mas a eliminação controlada de alimentos ricos em colina e TMANO da dieta minimiza o mal odor e os pacientes melhoram.

Aholine é encontrada principalmente em ovos, carnes de órgãos, carnes magras, salmão e bacalhau, ervilhas, feijões, espinafres, couves, algumas leguminosas como feijão, nozes e produtos de fast food como lasanha, hambúrgueres e pizza. TMANO vem de peixes e crustáceos marinhos.

A necessidade de colina para indivíduos saudáveis é de 550mg/dia (machos) e 425mg/dia (fêmeas)18. A colina plasmática e a fosfatidilcolina fazem parte da membrana celular, são necessárias para a sua integridade estrutural e estão envolvidas na sinalização transmembrana, na neurotransmissão colinérgica e no transporte e metabolismo de lipídios19. As dietas deficientes em colina devem ser ajustadas individualmente, já que uma dieta muito restritiva pode levar a fígado gorduroso, retardo de crescimento, distúrbios ósseos e disfunção renal20. A restrição de colina não é recomendada para mulheres grávidas e crianças em crescimento. Os níveis mínimos de colina devem ser de 100mg/dia18 (dieta muito restritiva); estas dietas devem ser seguidas por um nutricionista, pois requerem a inclusão de proteínas de alto valor biológico (clara de ovo ou soja), quantidades moderadas de gordura (30%) como fonte de energia e quantidades adequadas de frutas e vegetais. Além disso, os pacientes devem ser suplementados com complexos vitamínicos contendo 100% da RDA (dose diária recomendada) para vitaminas e minerais, especialmente ácido fólico e riboflavina, pois a deficiência de colina leva ao uso de folato na metilação da homocisteína à metionina e, portanto, ao esgotamento das reservas de ácido fólico21 .

Cursos curtos de neomicina, metronidazol (500mg/12h durante 10 dias) e lactulose foram propostos como tratamento adjuvante para reduzir a produção de TMA pela flora intestinal2,22. Resinas de troca iónica, carvão activado (1,5g/dia durante 10 dias) e clorofilina de cobre23 (180mg/dia durante 21 dias) também têm sido eficazes. É aconselhável usar estas medidas periodicamente e em momentos de maior stress, infecções ou durante a menstruação. Além disso, devem ser evitadas drogas que possam interferir no metabolismo hepático e recomenda-se o uso de sabonetes com pH 5,5-6,5 para remover a TMA da pele24. Existem também grupos de apoio como a Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) que fornecem informações aos pacientes.

As estratégias propostas para o futuro incluem a modificação dos genes BMF3 mutantes e a colonização do intestino com microrganismos geneticamente mutantes com BMF3 humano,4 embora o custo-benefício dessas terapias tenha que ser avaliado.

Com a apresentação deste caso, quisemos contribuir para o conhecimento desta infeliz desordem metabólica. A manutenção de um alto grau de suspeita diagnóstica permitirá a confirmação e implementação precoce da dieta, uma condição vital para estes pacientes.

Com a apresentação deste caso, quisemos contribuir para a compreensão desta infeliz desordem metabólica.