Pathway Description:
A via Wnt/β-Catenin conservada regula a pluripotência das células estaminais e as decisões de destino das células durante o desenvolvimento. Esta cascata de desenvolvimento integra sinais de outras vias, incluindo ácido retinóico, FGF, TGF-β e BMP, dentro de diferentes tipos de células e tecidos. O ligante Wnt é uma glicoproteína secretada que se liga aos receptores frisados, levando à formação de um complexo de superfície celular maior com LRP5/6. Os frizzleds são ubiquitinados por ZNRF3 e RNF43, cuja actividade é inibida pela ligação da espondina R ao LGR5/6. Desta forma, as R-spondins aumentam a sensibilidade das células ao ligante Wnt. A ativação do complexo receptor Wnt desencadeia o deslocamento da kinase multifuncional GSK-3β de um completo APC/Axin/GSK-3β regulatório. Na ausência do sinal Wnt (Off-state), a β-catenin, uma proteína de adaptação de adesão de células E-cadherina integral e co-regulador transcripcional, é alvo de fosforilação coordenada por CK1 e o complexo APC/Axin/GSK-3β levando à sua ubiquitinação e degradação proteasômica através do caminho β-TrCP/Skp. Na presença de Wnt ligand (On-state), o co-receptor LRP5/6 é trazido em complexo com Wnt-bound Frizzled. Isto leva à ativação do Dishevelled (Dvl) por fosforilação sequencial, poli-ubiquitinação e polimerização, que desloca o GSK-3β do APC/Axin através de um mecanismo pouco claro que pode envolver armadilhas de substrato e/ou seqüestro de endossoma. Stablized β-catenin é translocada para o núcleo através de Rac1 e outros fatores, onde se liga a fatores de transcrição LEF/TCF, deslocando co-repressores e recrutando co-ativadores adicionais para genes alvo Wnt. Adicionalmente, β-catenin coopera com vários outros factores de transcrição para regular alvos específicos. É importante notar que os investigadores encontraram mutações pontuais de β-catenin em tumores humanos que impedem a fosforilação GSK-3β e assim levam ao seu acúmulo aberrante. As mutações E-cadherin, APC, R-spondin e Axin também foram documentadas em amostras tumorais, sublinhando a desregulamentação deste caminho no cancro. Também foi demonstrado que a sinalização Wnt promove a acumulação nuclear de outros reguladores transcripcionais implicados no cancro, tais como TAZ e Snail1. Além disso, a GSK-3β está envolvida no metabolismo do glicogênio e outras vias de sinalização, o que tornou sua inibição relevante para diabetes e distúrbios neurodegenerativos.