Tabla I.

Síndrome	Herencia	Foco	Gen	Proteína
SMS aislado	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
SFGS familiarecessive	AR	1q25	NPHS2	podocina
Sistema nervioso central	AR	19q13	NPHS1	nefrina
Síndrome Nefrótico Necesario	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminina B2
Clavo-rótula	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS con sordera	AR	14q24.2

La lista de mutaciones que pueden causar GEFS ha crecido de forma espectacular en la última década (Tabla 1). Casi todas las mutaciones están relacionadas con el podocito (véase la figura 2). El podocito es la barrera final de la filtración glomerular. La membrana de hendidura entre los podocitos está formada por una balsa de lípidos que contiene nefrina y que sirve de importante barrera mecánica para la pérdida de proteínas en la orina. Además, el podocito tiene una fuerte carga negativa que repele eficazmente la albúmina con carga negativa.

Figura 2.

Una mutación en NPHS1, que codifica para la nefrina conduce al tipo finlandés de síndrome nefrótico congénito. Se caracteriza clínicamente por un polihidramnios prenatal y un edema grave, a menudo potencialmente mortal, en la infancia con una proteinuria muy grave. NPHS2 codifica la podocina, que sirve de anclaje proteico para la nefrina. Las mutaciones de podocina suelen presentarse con proteinuria en la primera década, pero también se ha descrito la aparición tardía de la enfermedad. El gen inhibidor del tumor de Wilm (WT-1) es crítico para el desarrollo y mantenimiento normal de los podocitos. Las mutaciones en WT-1 causan el síndrome nefrótico en síndromes que a menudo también presentan anomalías genitales. El síndrome de Denys Drash (pseudohermafroditismo masculino, síndrome nefrótico y, a menudo, tumor de Wilm) y el síndrome de Frasier (fenotipo femenino en un niño XY con GEFS y gonadoblastomas) son ejemplos de ello. También se describen mutaciones en LAMB2, alfa-actinina-4, TRPC6, NF2 y otros genes. Los niños con formas monogénicas de GEFS no responden al tratamiento inmunosupresor.

Los polimorfismos de alto riesgo en la apolipoproteína L1 (APOL1) se asocian a la GEFS en niños afroamericanos, y probablemente presagian una enfermedad más agresiva.

Existen al menos dos posibles mecanismos para la mejora de la proteinuria por parte de los inhibidores de la calcineurina. Bloquean la activación de las células T en la IL-2. Se postula que, al menos en algunos pacientes, las células T pueden estar implicadas en la producción de un factor circulante (una linfocina) que provoca daños en los podocitos. La mejor prueba de ello es la aparición casi inmediata de proteinuria tras el trasplante renal en algunos pacientes con GEFS. Otro mecanismo puede ser el efecto mecánico de la ciclosporina en la estabilización de la sinaptopodina, un elemento importante en el citoesqueleto de los podocitos.

Aunque algunos pacientes con síndrome nefrótico de cambios mínimos suelen ser diagnosticados inicialmente con síntomas alérgicos debido al edema periorbitario, a medida que el edema empeora y no responde al tratamiento y se obtiene un análisis de orina, el diagnóstico es inequívoco. La proteinuria distingue el edema del síndrome nefrótico del edema dependiente de la insuficiencia cardíaca congestiva o la enfermedad hepática grave.

La etiología del síndrome nefrótico de cambios mínimos es desconocida. Durante muchos años se ha especulado con la posibilidad de que el SNCM esté relacionado con la activación de las células T, ya que la acción de los medicamentos más eficaces (corticosteroides, agentes alquilantes e inhibidores de la calcineurina) se produce, al menos en parte, en las células T. Sin embargo, hasta ahora no ha surgido ninguna prueba convincente de esta hipótesis. El hecho de que muchos niños sufran una recaída después de una infección viral intercurrente da un débil apoyo a esta hipótesis.

La proteinuria debe confirmarse con una orina de 24 horas para la excreción de proteínas o, más convenientemente, con una muestra de la primera mañana para la relación proteína/creatinina en orina. Un valor <0,2 (mg/mg) se considera normal y un valor >2 es compatible con el síndrome nefrótico. Debe realizarse un cuidadoso análisis de orina para asegurarse de que no hay elementos formados que sugieran una glomerulonefritis inflamatoria (por ejemplo, cilindros de glóbulos rojos). Debe medirse la albúmina sérica, la creatinina, la glucosa y el colesterol.

El cribado de las causas secundarias del síndrome nefrótico depende en cierta medida de la situación clínica. En la mayoría de los casos, un complemento C3 y un ANA son suficientes en la mayoría de los niños. Un C3 bajo sugiere una GNMP o posiblemente un LES. En los pacientes de alto riesgo deben realizarse estudios de hepatitis B, C y VIH. Un ANA positivo debe confirmarse con pruebas más definitivas, como el ADN de doble cadena.

Las imágenes de rutina no suelen desempeñar ningún papel en el diagnóstico o el tratamiento del síndrome nefrótico, salvo que la mayoría de los centros realizan biopsias renales con la ayuda de una guía ecográfica en tiempo real.

La biopsia renal está indicada en un niño con síndrome nefrótico que no ha respondido al tratamiento con corticosteroides o en un niño recién diagnosticado que presenta hallazgos clínicos atípicos que sugieren un diagnóstico distinto de la enfermedad de cambios mínimos que responde a los esteroides. Esto incluye una edad avanzada en el momento de la presentación (>12 años), hipertensión, un sedimento de orina «activo» (muchos glóbulos rojos o cilindros de glóbulos rojos) o insuficiencia renal. También es razonable realizar una biopsia renal en un niño por lo demás asintomático con proteinuria persistente significativa (U/Pc>1,0) en las primeras orinas de la mañana.

Ver más arriba en el apartado de síndrome nefrótico de cambios mínimos.

Qué hacer con el niño con edema persistente

Algunos niños que no responden a los esteroides tienen edemas persistentes problemáticos. Es esencial prestar una cuidadosa atención a la restricción de sodio. Como estos niños son casi siempre hipoalbuminémicos, el tratamiento diurético debe prescribirse cuidadosamente para evitar una excesiva azotemia prerrenal, que puede conducir a una lesión renal aguda. A veces es útil la infusión de 1 gm/kg de albúmina al 25% antes de la administración de diuréticos (véase más adelante). Esto debe realizarse sólo en el hospital por un médico experimentado.

A menudo se utilizan diuréticos en bucle a una dosis de aproximadamente 1 mg/kg, a veces combinados con un diurético tiazídico. La combinación de furosemida y metolazona se reserva para los edemas más resistentes. La hipopotasemia es una complicación frecuente.

Infusión de albúmina y furosemida

Se utiliza en el hospital para el edema grave, como el derrame pleural sintomático o la ascitis, el edema genital grave o para ayudar a despejar la celulitis en una zona edematosa. No debe utilizarse para el tratamiento rutinario del edema. Normalmente, se administra una o como máximo dos veces cada 24 horas a una dosis de 1 gramo/kg de albúmina al 25% durante unas 4 horas. Furosemida 1 mg/kg i.v. se administra a las 2-3 horas de la infusión y de nuevo al final de la misma.

El paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar hipertensión e hipotensión. El tratamiento debe continuarse sólo hasta que mejore la indicación del tratamiento. La insuficiencia renal aguda es una complicación inusual pero bien reconocida. La hipocalemia es frecuente. Debido a los riesgos que conlleva, este tratamiento debe prescribirse sólo en consulta con un nefrólogo pediátrico.

¿Qué ocurre con el niño con recaídas muy frecuentes del síndrome nefrótico sensible a los esteroides?

Las recaídas del síndrome nefrótico se producen en el 60-70% de los niños con síndrome nefrótico sensible a los esteroides (cambios mínimos). Alrededor de la mitad de estos niños pueden tener recaídas frecuentes definidas como más de dos recaídas en un periodo de 6 meses. Si el niño experimenta efectos secundarios por las recaídas frecuentes, o más comúnmente por la prednisona utilizada para tratar las recaídas, debe considerarse la posibilidad de un tratamiento complementario. Los efectos secundarios más problemáticos observados son los cambios de comportamiento, la hipertensión, el retraso del crecimiento y el aumento excesivo de peso. Los efectos secundarios menos comunes son las cataratas subcapsulares posteriores, la osteopenia y la «fatiga» de los padres debido al manejo de una enfermedad crónica.

La terapia adyuvante incluye:

• Ciclofosfamida 1-2 mg/kg p.o. durante 8-12 semanas. Esto permitirá una remisión sin esteroides de hasta 2 años en el 70-80% de los pacientes.

• Inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). Son eficaces en la mayoría de los pacientes y permiten reducir los esteroides, pero con frecuencia se producen recaídas rápidas cuando se suspenden estos medicamentos.

• Micofenolato mofeteil (MMF). Está menos estudiado pero probablemente permite una remisión sin esteroides en al menos la mitad de los niños siempre que se continúe con la medicación.

• Rituximab. El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que agota las células B. Cada vez hay más pruebas de que la terapia de depleción de células B con rituximab puede beneficiar a los niños con enfermedad con recaídas frecuentes o dependiente de esteroides con cambios mínimos, al prolongar la remisión y reducir la exposición acumulada a los esteroides.

• Terapia con esteroides en dosis bajas continuas o al día siguiente.

Todas estas terapias son potencialmente tóxicas y deben prescribirse sólo en consulta con un nefrólogo pediátrico.

Mientras el niño siga siendo sensible a los esteroides, la biopsia renal no está indicada.

Los efectos secundarios más comunes del tratamiento prolongado con prednisona para el síndrome nefrótico incluyen facies y hábitos cushingoides, cambios de comportamiento, hipertensión, retraso del crecimiento y aumento de peso excesivo. Otros efectos secundarios menos frecuentes son las cataratas subcapsulares posteriores y la osteopenia.

Los agentes alquilantes, como la ciclofosfamida, utilizados en pacientes con recaídas frecuentes pueden causar leucopenia grave, alopecia transitoria y, en dosis más altas, irritación de la vejiga. Los efectos secundarios potenciales a largo plazo de daño gonadal y carcinogénesis son preocupantes.

Los inhibidores de la calcineurina requieren una estrecha vigilancia de los niveles sanguíneos ya que tienen una estrecha relación terapéutica/tóxica. Todos son potencialmente nefrotóxicos y aumentan la presión arterial y los riesgos infecciosos. Los efectos secundarios comunes de la ciclosporina incluyen hirsutismo e hipertrofia gingival.

El micofenolato puede causar malestar gastrointestinal, leucopenia y un mayor riesgo de infecciones víricas.

Los efectos secundarios del rituximab incluyen reacciones a la infusión y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Sin embargo, existen datos limitados sobre los efectos a largo plazo de Rituximab.

Los pacientes con síndrome nefrótico que son sensibles a los esteroides suelen tener un buen pronóstico a largo plazo. Sólo alrededor del 5-10% acabará volviéndose resistente a los esteroides y tendrá una glomerulonefritis progresiva.

Por otro lado, los pacientes resistentes a los esteroides suelen progresar hacia la insuficiencia renal a una velocidad que varía mucho entre los diagnósticos patológicos y los pacientes individuales.

Aunque la proteinuria ortostática es frecuente, afectando al 3-5% de los adolescentes normales, el síndrome nefrótico es infrecuente, con una incidencia estimada de aproximadamente 1:40.000 niños al año.

Las formas secundarias del síndrome nefrótico pueden surgir como complicación de un proceso de enfermedad primario. Las infecciones víricas, como la hepatitis B y C, el VIH y el parvovirus B19, pueden provocar el síndrome nefrótico. Las infecciones bacterianas, como la sífilis secundaria y las infecciones por estafilococos coagulasa negativos de las derivaciones o las prótesis, pueden causar un síndrome nefrótico asociado al complejo inmunitario. Por supuesto, el síndrome nefrótico puede ser una característica destacada en la mayoría de las formas de glomerulonefritis, incluyendo la glomerulonefritis aguda postestreptocócica, la glomerulonefritis IgA, la glomerulonefritis membranoproliferativa y la nefritis membranosa.

Los pacientes con nefritis lúpica sistémica suelen presentar una marcada proteinuria y nefrosis. El síndrome nefrótico puede ser causado por un síndrome paraneoplásico, especialmente en pacientes con enfermedad de Hodgkin. La diabetes mellitus es la causa más común del síndrome nefrótico en adultos mayores, pero es inusual en pediatría.

Como se ha comentado anteriormente, diversas mutaciones afectan a la estructura y/o función del podocito dando lugar a proteinuria. Algunos de los agentes infecciosos causan una nefritis inmunocompleja, mientras que el mecanismo de daño de otros patógenos es incierto.

N/A

Sin tratamiento, el síndrome nefrótico conducirá a anasarca, desnutrición y eventual muerte por infección.

Los pacientes con enfermedad resistente a los esteroides, como la GEFS, corren un alto riesgo de progresar a una enfermedad renal terminal que requiera diálisis y/o trasplante.

Mientras están edematosos, estos niños corren riesgo de infección, siendo la peritonitis bacteriana espontánea la más preocupante. Se trata de una urgencia médica y debe ser diagnosticada (preferiblemente mediante punción peritoneal y cultivo) y tratada con prontitud. Los organismos más comunes siguen siendo la neumonía estreptocócica y la E. Coli. Las infecciones cutáneas pueden progresar rápidamente a celulitis en un niño edematoso.

Debido a la pérdida urinaria de factores que inhiben la coagulación y posiblemente relacionado con la hipovolemia central, los pacientes nefróticos en recaída tienen riesgo de tromboembolismo. Algunos médicos recomiendan dosis bajas de aspirina mientras están en recaída.

Una vez que el niño ha respondido a la terapia y ya no está edematoso, las principales complicaciones son las relacionadas con el uso prolongado de esteroides, incluyendo el aumento de peso, la facies y el hábito cushingoide, el retraso en el crecimiento y el aumento del riesgo de infección.

Se pueden obtener análisis de las posibles causas genéticas de la GEFS (genetests.org), algunos sobre una base clínica y otros sobre una base de investigación. El rendimiento de estas investigaciones es probablemente mayor en la infancia y en la niñez temprana. Aquellos niños con antecedentes familiares de síndrome nefrótico deben ser evaluados en busca de causas genéticas.

Con la excepción de las etiologías infecciosas, no se conocen medidas preventivas para disminuir el riesgo de síndrome nefrótico.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. «Management of childhood onset nephrotic syndrome» (Manejo del síndrome nefrótico de inicio en la infancia). Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Un método de tratamiento del síndrome nefrótico sensible a los esteroides basado en los patrones de práctica de los nefrólogos pediátricos norteamericanos. También hay una discusión sobre el síndrome nefrótico resistente a los esteroides.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. «Peritonitis bacteriana espontánea como característica de presentación del síndrome nefrótico». J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Una revisión reciente y concisa de la peritonitis bacteriana espontánea en el síndrome nefrótico.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. «Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective». Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Revisa los enfoques genómicos integradores para clasificar el síndrome nefrótico.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. «Enfermedad glomerular asociada a APOL1 entre niños afroamericanos: una colaboración de las cohortes Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) y Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE)». Nefrología Diálisis Trasplante. Abril 2016. (Datos recientes en relación con las mutaciones de APOL1 en niños afroamericanos con enfermedad renal.)

Controversias actuales en relación con la etiología, el diagnóstico y el tratamiento

La búsqueda de un agente circulante que provoque la recurrencia de la GEFS en un trasplante renal lleva dos décadas. La rapidez de la aparición de la proteinuria en algunos pacientes, especialmente después del trasplante renal, indica claramente que debe haber un factor circulante, pero varios ensayos prometedores no han sobrevivido a la repetición de las pruebas.